Risico op amyotrofische laterale sclerose en de rol van genetica

Overerfbaarheidsschattingen zijn hoger bij vrouwspecifieke combinaties en dat suggereert dat de C9orf72-herhalingsexpansie mogelijk wordt doorgegeven op een sekseafhankelijke manier. Overgeërfde en niet-overgeërfde genetische factoren dragen in gelijke mate bij aan het risico op amyotrofische laterale sclerose (ALS), en eerstegraads verwanten van mensen met ALS lopen een hoger risico op de ziekte vergeleken met de globale bevolking, zelfs bij ontstentenis van gekende met ALS geassocieerde genetische mutaties. Deze bevindingen staan in een studie die verscheen in JAMA Neurology.

Incidentiegevallen van ALS die werden opgenomen in het Ierse ALS-register tussen 1995 en 2017 werden betrokken bij de studie (n=1117). Op basis van deze gegevens berekenden de onderzoekers de jaarlijkse leeftijds- en geslachtsspecifieke gestandaardiseerde ALS-incidentiegraden, gemiddeld genomen voor 5 censusjaren. Het aan de mortaliteit aangepaste risico bij leven werd ook vastgesteld. De onderzoekers berekenden ook de seksespecifieke overerfbaarheidsschattingen voor alle gevallen in dit cohort, alsmede voor patiënten die gekende dragers waren van de C9orf72-(OMIM 614260) variant en voor diegenen zonder gekend genetisch risico.

De onderzoekers identificeerden 32 ouder-kind ALS-twee-eenheden, waarvan 21,9% een diagnose kreeg van ALS met cognitieve aanvang. In 9 gevallen waren de getroffen nakomelingen jonger bij de aanvang van de ziekte (gemiddelde leeftijd: 52,0 jaar; 95% CI, 48,8-55,3 jaar) vs. hun ouders (gemiddelde leeftijd: 69,6 jaar; 95% CI, 62,4-76,9 jaar; P = ,008). Het risico bij leven op ALS bij eerstegraads nakomelingen van mensen met een ALS-diagnose lag hoger dan bij de globale bevolking (1,4% vs. 0,3%, respectievelijk; P <,001).

Bovendien bedroeg de gemiddelde globale overerfbaarheid van ALS bij leven 52,3% (95% CI, 42,9%-61,7%) vs. 36,9% (95% CI, 19,8%-53,9%) voor individuen zonder genetisch risico. Moeder-dochtercombinaties vertoonden de hoogste overerfbaarheidsschattingen (66,2%; 95% CI, 58,5%-73,9%). In totaal waren 69 patiënten die tussen 2008 en 2017 met ALS werden gediagnosticeerd C9orf72-positief, en 20,3% van deze patiënten had een ouderlijke ALS-geschiedenis. Tot 44,4% van de patiënten van wie de vaders ALS hadden, was drager van de C9orf72-herhalingsexpansie, alsook 71,4% van de patiënten wier moeder ALS had.

Tot de beperkingen van de studie behoorde het ontberen van de inschatting van omgevingsvariabelen en hun impact op het ALS-risico in deze populatie. Bovendien, en ondanks het feit dat rekening werd gehouden met gekende genen met een groot effect in de bestudeerde populatie, konden de onderzoekers onbekende genen met een groot effect niet opvolgen.

Met betrekking tot het risico op ALS dragen genetica bij aan de helft van de globale variantie, zo besloten de onderzoekers. Ze geloven dat “zelfs bij een populatie zonder de gekende genmutaties, ALS-overerfbaarheid hoog blijft, en dat ondersteunt de lopende inspanningen om causatieve genen te identificeren”.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Neurology Advisor