Fase 2-onderzoek suggereert dat levosimendan mogelijk de longsterkte vrijwaart bij ALS-patiënten

Dagelijks gebruik van levosimendan-capsules blijkt de ademhalingssterkte in liggende houding te vrijwaren bij mensen met amyotrofische laterale sclerose (ALS), zo meldt een subanalyse van het fase 2-LEVALS-onderzoek.

De behandeling leverde in zittende houding, het primaire doel, geen significant voordeel op in vergelijking met placebo, maar de onderzoekers stellen dat een liggende houding “een gevoeliger maatstaf zou kunnen zijn van middenrifkracht.”

Levosimendan wordt verder geëvalueerd in het REFALS-fase 3-onderzoek (NCT03505021), dat loopt tot oktober 2020.

De studie draagt de titel ‘Oral levosimendan in amyotrophic lateral sclerosis: a phase II multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial’ (‘Orale levosimendan bij ALS: een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat gespreid is over meerdere centra’), en verscheen in het tijdschrift Neurology, Nurosurgery & Psychiatry.

Ondanks vorderingen op het vlak van non-invasieve ventilatie, blijft een effectieve behandeling van ademhalingsdisfunctie bij mensen met ALS een onbevredigde behoefte. Levosimendan, een potentiële therapie die werd ontwikkeld door de Orion Corporation, is een calciumsensibilisator en een kaliumkanaalopener. Buiten de VS is het product op veel plaatsen goedgekeurd onder de merknaam Simdax als een intraveneus geneesmiddel tegen acuut hartfalen.

Levosimendan kan skeletspieren gevoelig maken voor calcium, waaronder de spieren die verantwoordelijk zijn voor de ademhaling, en kan dus als dusdanig de ademhalingskracht vrijwaren. Dit werd gestaafd door klinische studies, waarbij een orale formule van de therapie de middenriffunctie van gezonde mensen bleek te verbeteren.

Er werd een betere ademhalingsfunctie gerapporteerd bij ALS-patiënten die deelnamen aan een fase 2b-onderzoek (NCT01709149) van een andere calciumsensibilisator, tirasemtiv genaamd. (Belangrijk om weten is dat tirasemtiv niet langer wordt ontwikkeld door Cytokinetics na teleurstellende fase 3-resultaten.)

Het LEVALS-fase 2-onderzoek (NCT02487407) rekruteerde 66 patiënten (71,2% mannen, 92,4% blanken, en 83,3% met aanvang van ALS in het ruggenmerg) in 11 sites in het VK, Duitsland, Ierland en Nederland. Hun gemiddelde ziekteduur bedroeg 21,2 maanden.

59 van hen namen deel aan het dubbelblinde gedeelte en 50 van hen aan de 6 maanden durende openlabelextensie. Aanvankelijk werden ze allemaal gerandomiseerd voor drie crossoverperiodes van telkens twee weken, tijdens dewelke ze dagelijks ofwel 1 mg levosimendan kregen, ofwel een placebo, of 1 mg van de potentiële therapie of een placebo tweemaal daags. Tijdens de extensie startten alle patiënten met een dagelijkse dosis van 1 mg-capsules gedurende twee weken, waarbij 44 van hen daarna overstapten naar een dosis van 2 mg per dag. De gemiddelde duur van de behandeling bedroeg 147,9 dagen (zowat 2,8 jaar).

Het primaire eindpunt of doel was de trage vitale capaciteit (TVC) in zittende houding. De TVC meet het maximumvolume lucht dat traag kan worden in- of uitgeademd in een bepaalde houding.

Tot de secundaire eindpunten behoorden de veranderingen in de Gereviseerde ALS Functionele Meetschaal (ALSFRS-R) — een instrument om het verloop van de achteruitgang op te volgen —, de kracht van de handgreep, de arteriële zuurstofsaturatie gedurende de nacht, de Klinische Globale Veranderingsindruk (Clinical Global Impression of Change, CGI-C), zoals beoordeeld door patiënten en onderzoekers, een visuele analoge vermoeidheidsschaal en twee levenskwaliteitsschalen.

Uit de onderzoeksresultaten bleek dat levosimendan geen significant voordeel opleverde ten opzichte van placebo qua TVC in zittende houding. Zoals dat echter het geval was bij vroege resultaten wees een posthocanalyse van TVC in liggende houding — het maximumvolume lucht dat traag in- of uitgeademd wordt terwijl men plat op de rug ligt — verschillen uit voor beide doseringsregimes, in het bijzonder voor een dosis van 1 mg tweemaal per dag.

Meer specifiek is er geen bewijs voor een verslechtering qua ademhaling in liggende houding bij behandelde patiënten in vergelijking met diegenen die een placebo kregen. Mensen met ALS met een bulbaire aanvang en diegenen met basislijn-TVC-waarden in liggende houding van minder dan 75% bleken er meer baat bij te hebben.

“Dat we verschillen zien tussen behandelingen in het geval van TVC in liggende houding, maar niet in zittende houding, wordt gestaafd door de bevinding dat bij patiënten met ALS de vitale capaciteit in liggende houding een gevoeliger maatstaf is van middenrifkracht dan die dewelke wordt gemeten in een rechte houding”, zo stellen de onderzoekers.

Er werden evenmin verschillen tussen behandeling en placebo gevonden in de ALSFRS-R, vermoeidheid, zuurstofsaturatie tijdens de nacht, handgrip, CGI-C, levenskwaliteit, of de neusdruk bij het snuiven. De longfunctie-, levenskwaliteits- en ALSFRS-R-scores namen af tijdens de extensiefase.

Negatieve bijwerkingen (NB’s) werden gerapporteerd door 71% van de patiënten die dagelijks 1 mg levosimendan namen, 85% van hen die dagelijks 2 mg levosimendan namen en 53% van diegenen die een placebo kregen. De meeste NB’s waren mild, waarbij hoofdpijn (10%) en vallen (9%) het meest voorkwamen.

42 (84%) patiënten meldden NB’s tijdens de opvolging (de extensiestudie), waarbij vallen (28%), slikproblemen (12%) en ademhalingsfalen (eveneens 12%) het meest frequent waren.

Hoofdpijn en hartritmeversnellingen waren gangbaarder met levosimendan, in het bijzonder voor de dagelijkse dosis van 2 mg.

Er werden ernstige NB’s opgetekend voor vier patiënten die een placebo kregen of 1 mg levosimendan per dag, en voor twee mensen die de dagelijkse 2 mg-dosis kregen. Negentien deelnemers (38%) ervaarden zulke NB’s tijdens de opvolging. Twee gevallen — bradycardia (een hartritme dat trager dan normaal is) en een hartstilstand in het dubbelblinde gedeelte, en een acute hartaanval tijdens de openlabelextensie — werden beschouwd als behandelingsgerelateerd.

Dertien patiënten zetten de behandeling stop tijdens de primaire studie door toedoen van een negatieve bijwerking, in de meeste gevallen een versnelde hartslag. Zes patiënten stopten ermee tijdens de opvolgingsperiode, vijf van hen door toedoen van ernstige NB’s zoals ademhalingsfalen en acuut hartinfarct.

Vijf patiënten overleden tijdens de studie, op één na allemaal tijdens het openlabelgedeelte. Geen enkel overlijden werd als behandelingsgerelateerd beschouwd.

Twee van de negen auteurs van de studie zijn werknemers van Orion.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today