Oligodendrocyten: belangrijke spelers in het ALS-ziektemechanisme

17-01-2014

Caroline Eykens   

Laboratorium Neurobiologie, Experimentele Neurologie, KU Leuven, en Vesalius Research Center (VIB), Leuven

Motorische zenuwcellen hebben een grote behoefte aan voedingsstoffen en ook aan een goede structurele ondersteuning. Hiertoe leveren de oligodendrocyten een belangrijke bijdrage. Echter, bij ALS werken deze steuncellen niet zoals het hoort. Wat is er aan de hand met de oligodendrocyten bij ALS?

ALS is een ongeneeslijke aandoening die gekenmerkt wordt door het selectief afsterven van de motorische zenuwcellen. Deze cellen zijn een belangrijke schakel in het overbrengen van commando’s van de hersenen naar de spieren. Ze zorgen ervoor dat onze spieren samentrekken wanneer actie ondernomen moet worden en verslappen in rust. Voor het uitvoeren van deze belangrijke opdracht, bezitten de motorische zenuwcellen lange zenuwuitlopers. De keerzijde hiervan is echter dat ze de nodige structurele ondersteuning vereisen en veel energie verbruiken. Hier komen de oligodendrocyten in het spel. Deze steuncellen staan namelijk in nauw contact met de motorische zenuwcellen en vervullen een dubbele functie. Enerzijds voorzien ze de zenuwuitlopers van een vetachtig myeline-omhulsel, dat onder meer is opgebouwd uit het MBP-eiwit. Op deze manier voorzien ze de motorisch zenuwcellen met de nodige ondersteuning en verzekeren ze een snelle prikkelgeleiding doorheen het centraal zenuwstelsel (Figuur 1 (①)). Anderzijds bevoorraden ze de motorische zenuwcellen met de nodige voedingsstoffen via MCT-1 transporteiwitten (Figuur 1 (②)).

                                           

Muizen dragen hun steentje bij

Wereldwijd worden ALS-muizen ingezet als laboratoriumdieren bij het neurobiologisch onderzoek. Hiermee kan men namelijk meer inzicht verwerven in het ziektemechanisme dat aan de basis ligt van ALS. Deze muizen dragen net zoals sommige ALS-patiënten een erfelijke afwijking in het SOD1 gen. Door deze afwijking in het DNA sterven de motorische zenuwcellen geleidelijk aan af. Dat leidt zowel bij de patiënt als in het muismodel tot verlamming en uiteindelijk tot de dood.

Oligodendrocyten falen bij het uitvoeren van hun functie bij ALS

Bij deze ALS-muizen en ALS-patiënten sterven de oligodendrocyten af nog voor de ziekte doorbreekt. De afgestorven steuncellen worden vervangen door nieuwe oligodendrocyten, maar bij ALS werken deze niet zoals het hoort. Hun MBP en MCT-1 productie is namelijk gedaald. Het resultaat is dat de motorische zenuwcellen een belangrijke bron van ondersteuning verliezen. Men vermoedt dat een bepaalde signaalweg de uitgroei van oligodendrocyt voorlopercellen tot functionele oligodendrocyten verhindert. Om deze hypothese te staven, onderzochten we of het blokkeren van deze weg bij ALS-muizen hierop een gunstig effect zou kunnen hebben.

Blokkering van signaalweg verbetert de functie van oligodendrocyten bij ALS-muizen

We weten dus dat bij ALS de oligodendrocyten niet goed werken. Zal het stilleggen van deze signaalweg de functie van deze cellen verbeteren? Onderzoek wees uit dat ALS-muizen waarbij de weg was geblokkeerd met behulp van genetische manipulatie, een stijging van MBP en MCT-1 vertoonden in het ruggenmerg, in vergelijking met de ALS-muizen waarbij de signaalweg normaal functioneerde (Figuur 2). Aangezien beide eiwitten een idee geven over de werking van de oligodendrocyten, wijst deze waarneming op een betere functie van deze steuncellen na het stilleggen van deze signaalweg bij ALS.

                                 

Hoeveelheid MBP-eiwit (a) en MCT-1 transporteiwit (b) in het ruggenmerg van ALS-muizen en ALS-muizen waarbij de signaalweg werd geblokkeerd. Het GAPDH-eiwit werd gebruikt als interne controle. Er werd een stijging in de hoeveelheid van het MBP-eiwit (c) en het MCT-1 transporteiwit (d) vastgesteld bij ALS-muizen waarbij de signaalweg werd geblokkeerd (witte balken) in vergelijking met gewone ALS-muizen (zwarte balken). De resultaten zijn weergegeven als ‘arbitrary units’ (a.u.) en er werden twee muizen per groep bestudeerd.

Samengevat kunnen we stellen dat het blokkeren van deze signaalweg de werking van de oligodendrocyten verbetert bij ALS-muizen. In verder onderzoek zullen we evalueren wat het effect is van deze bevinding op het ziekteverloop bij deze genetisch gemanipuleerde ALS-muizen. Met deze ontdekking kunnen we ALS waarschijnlijk niet genezen, maar het geeft ons misschien wel de mogelijkheid om de ziekte af te remmen.
 

Proeven met muizen neemt een grote hap uit het onderzoeksbudget. Dit project wordt dan ook mede mogelijk gemaakt door de financiële steun van de ALS Liga via haar fonds ‘A cure for ALS’. Het laboratorium Neurobiologie is de ALS Liga en alle patiënten dan ook bijzonder dankbaar voor deze bijdrage. Dit onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met Annelies Nonneman en onder supervisie van Prof. Wim Robberecht en Prof. Ludo Van Den Bosch.


Caroline Eykens ontving voor dit onderzoek de EOS-prijs 2013 voor de beste scriptie in de exacte wetenschappen.

Share