Wetenschappers uit München ontdekken een grondige doorbraak in aanwijzingen van ALS, die eerdere gedachten weerleggen

Microscopisch beeld van twee zenuw-spier synapsen (de structuur verbindt zenuw- en spiercellen) in een muis model aangetast door amyotrofische laterale sclerose, ALS, waar zenuw-spier contacten afbreken. Energieproducerende organellen (mitochondriën) werden als cyaan/blauw gelabeld, zenuwcellen worden als zwartgrijs aangeduid en postsynaptische ontvangers (zenuw-spier contacten) zien rood. De lagere, grotendeels blauwe structuur stelt cellen voor die meestal onaangetast zijn door ALS, terwijl de bovenste structuur tekenen laat zien van de ziekte (afgebroken zenuw-spier contacten).

Onderzoekers van de Technische Universität München (TUM) en de Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) hebben nieuwe aanwijzingen ontdekt om de werking van ALS te begrijpen. Hun resultaten die deze week gepubliceerd werden in Proceedings van de National Academy of Sciences, veranderen de huidige mening hoe twee sleutelcelmechanismen die aan de ziekte verbonden zijn, werken.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), is een aandoening van 5 per  100 000 mensen wereldwijd. Ze veroorzaakt het traag aftakelen en afsterven van zenuwcellen van het brein en het ruggenmerg, wat aanleiding geeft dat spieren niet meer werken, zodat o.a. de longen falen, longontsteking ontstaat en in het algemeen het verlies van het voor zichzelf te kunnen zorgen.

ALS onder de microscoop
Het onderzoek werd geleid door Prof. Thomas Misgeld, van het Institute van Neuroscience aan de Technische Universität München (TUM) en uitgevoerd door graduaatstudent Petar Marinkovic. Deze studie heeft voor de eerste keer “systematisch het vervoer vergeleken van organellen in verscheidene modellen van dezelfde neurodegeneratieve ziekte, amyotrofische laterale sclerose”. Ze gebruikten geavanceerde microscooptechnieken om veranderingen te bestuderen in zowel axonale morfologie en vervoer van organellen (mitochondriën b.v.) in verscheidene diersoorten die algemeen gebruikt worden als modellen voor de studie van ALS. In tegenstelling tot de huidige gedachte werden axonale aftakeling en problemen met het vervoer van organellen onafhankelijk bevonden van elkaar, wat de hypothese weerlegt dat het ene een onmiddellijke oorzaak is van het andere. Zoals Prof. Misgeld het ook uitlegt met betrekking tot de ontdekkingen van zijn student.
“Wat hij ontdekte, waren twee dingen die ons verrasten: ten eerste, er is geen vast patroon die een onderlinge afhankelijkheid zou scheppen in de veranderingen in het vervoer van de twee organellen die we onder de loep namen - mitochondriën, die energie produceren in cellen, en endozomen, die door cellen gevormd worden voor het vervoer van materiaal dat ze opnemen – met het verloop van de ziekte. Met andere woorden, sommige dierlijke modellen hebben er, andere niet. Ten tweede, we ontdekten dat ondanks streng gecompromitteerd vervoer, zenuwcellen vrij lang kunnen leven. Dit betekent dat ze waarschijnlijk een of meer manieren hebben om de schommelingen in het vervoer te compenseren.”

Sleutel implicaties
Een belangrijke implicatie van deze arbeid is de verandering die deze zal maken in hoe het onderzoek naar ALS geleid wordt. Nu het verband gebroken is tussen de verstoring van het axonaal vervoer en de aftakeling, is er een nieuwe weg geopend, gericht naar het begrip van deze individuele mechanismen. Een andere meer algemene implicatie betreft niet enkel ALS maar ook andere neurodegeneratieve ziekten, en hoe huidige dierlijke modellen die in gebruik zijn voor onderzoek niet zo goed blijken te zijn als algemeen gedacht wordt. “Wat onze experimenten zeggen is dat het echt niet makkelijk is om betrouwbare modellen te ontwikkelen van neurodegeneratieve ziekten. Het zou dus de moeite kunnen lonen om meer inspanning te leveren om betere dierlijke modellen te verkrijgen, aangezien dit de enige weg vooruit is voor mechanistische studies, terwijl we er altijd toezicht op houden t.o.v. menselijke pathologie of menselijk-afgeleide cel modellen. Intussen is het waarschijnlijk voorzichtig om te werken met verschillende van de beschikbare modellen in parallel,” zegt Misgeld in een verklaring voor Eurekalert.

Toekomstige trefpunten van het onderzoek zouden een kijkje moeten nemen in het opvolgen van de ontdekkingen van Misgeld en in het begrijpen op welke manier zenuwcellen aangetast worden door een verstoord vervoer van organellen, en hoe ze naar overleving leiden, of zelfs heel zwak vervoer van organellen compenseren. “We zijn er vast van overtuigd dat een verstoord vervoer slecht is voor de zenuwcellen, zelfs al kunnen zij voor korte tijd in ALS compenseren. We willen deze eigenste compensatie begrijpen -  hiervoor denken we dat we de manier beter moeten begrijpen waarop de omzet van organellen eigenlijk geregeld wordt. We doen dit nu door te werken met andere diersoorten, een type kleine vis, die transparant zijn, zodat we kunnen rekenen aan alle organellen in een zenuwcel en hopelijk begrijpen hoe de omzet en het vervoer van organellen betrekking hebben op elkaar.

Oorspronkelijke publicatie:
Axonale vervoerstekorten en aftakeling kunnen onafhankelijk van elkaar ontstaan in muis modellen van amyotrofische laterale sclerose. PNAS 

Vertaling: Eric De Keyser

Bron: The Munich Times