Presentatie door Prof. Robberecht

Professor KU Leuven, UZ GAsthuisberg, onderzoeker Klinische en Experimentele Neurologie.

 

Professor Robberecht startte met te bedanken om het 10-jarig bestaan van de ALS Liga mee mogen te vieren. Hij zal vandaag wat meer algemene uitleg geven rond ALS en enkele elementen aanreiken rond de onderzoeken die hij voert aan de KU Leuven.

Wat is ALS?

Bij ALS gaan de motorische zenuwcellen, gelegen aan de voorkant van het ruggenmerg en die signalen sturen naar de spieren, eerst onvoldoende werken en later zelfs wegkwijnen. Deze motorische zenuwcellen werken echter niet geïsoleerd, maar zitten ingebouwd in een circuit van andere telefoondraden. De telefoondraden vertrekken vanuit de hersenen of de motorische cortex. Zij vertellen of geven commando’s, komende vanuit de hersenen, door naar de lagere motorneuronen die op hun beurt het commando doorgeven aan de spieren om bepaalde bewegingen te maken. Deze laatste cellen worden de hogere motorneuronen genoemd. Het is de combinatie van deze 2 motorneuronen die typisch is voor ALS.

Het gevolg is ons bekend: de spieren die door deze motorisch zenuwcellen worden voorzien nemen af in massa. Bij ongeveer 4 op 5 van de patiënten gebeurt dit eerst in één van de ledematen (benen of armen). Bij 1 op 5 patiënten zijn eerst de tong en de keelspieren aangetast.

Hoe meer van deze motorische zenuwcellen uitvallen hoe groter de problemen voor de patiënt. Het gaan wordt belemmerd, het grijpen wordt onmogelijk en als tong en keelspieren worden aangetast wordt het spreken moeilijk.

Hoe krijg je ALS?

Dit is een moeilijk te beantwoorden vraag. Er dient een onderscheid te worden gemaakt tussen de familiale (10%) en de sporadische vorm (90%) van ALS. In geval van familiale ALS wordt de ziekte bij ongeveer 1 op 10 patiënten overgeërfd. Bij de sporadische of niet-familiale vorm komt er niemand voor in de familie die ALS heeft. Dit betekent dat de kinderen geen verhoogd risico hebben om de ziekte ook te krijgen.

Bij familiale ALS kent men bij 1 op 5 van de families het verantwoordelijke gen of de erfelijke fout die de ziekte veroorzaakt. Het gen of het stukje erfelijk materiaal dat in die gevallen ALS veroorzaakt wordt bepaald door een eiwit dat we het SOD1 eiwit noemen. Dit is een eiwit dat een belangrijke functie vervult in de cel. We weten echter niet precies hoe we komen van een verandering in dit SOD1 eiwit naar het selectief afsterven van de motorische zenuwcellen. Belangrijk om te weten is dat we bij de 4 andere families de oorzaak niet kennen. Dit wil zeggen dat we slechts bij 1 à 2% van alle ALS patiënten de oorzaak kennen, namelijk de SOD1 afwijking.

Deze SOD1 afwijking is gevonden in de jaren 1993-1994 en had het belangrijke gevolg dat men muizen en ratten kon beginnen te maken. Na het inbouwen van het erfelijk materiaal (afkomstig van de mans) ontwikkelde de muis of rat een ziekte dat een heel goed model is om ALS te bestuderen. Dit is de start geweest van grondig wetenschappelijk onderzoek in ALS.

Het voorhanden zijn van deze muis en rat geeft aan de wetenschappers ook de mogelijk om behandelingen, waarvan ze denken dat die eventueel nuttig zouden kunnen zijn, eerst kunnen uittesten.

Hoe je sporadische ALS krijgt, is een zeer moeilijke zaak. Men denkt dat het een combinatie is van drie verschillenden factoren. Allereerst denkt men dat er toch een erfelijke voorbeschiktheid meespeelt. Let op dit is het overerven van een bepaalde aanleg, niet van de ziekte. Dit is te vergelijken met de aanleg om suikerziekte of een hoge bloeddruk te krijgen. Men denkt nu zelfs dat er een soortgelijke aanleg moet bestaan bij andere ziektes van het centraal zenuwstelsel, namelijk de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson of multiple sclerose. Dit zijn geen erfelijke ziektes, maar waarvan men weet dat een bepaalde aanleg meespeelt.

Daarnaast denkt men dat het verouderingsproces een rol meespeelt. De meeste patiënten ontwikkelen de ziekte rond de 50 à 55 jaar. De wetenschappers beginnen nu pas te ontdekken wat veroudering betekent. Men begint het verouderingsmodel te bestuderen en te begrijpen.

Als laatste factor komt de omgeving in aanmerking, maar hier begeeft de professor zich op glad ijs. Maar dit is nu van het grootste belang, want als we de omgevingsfactoren kunnen identificeren, dan kun je die ook trachten uit te schakelen en zo beletten dat de ziekte ontstaat. Het probleem is echter dat we ze niet kennen. Zo wordt gedacht dat bepaalde stoffen gebuikt in tandvullingen schadelijk zouden, ook mensen die in een drukkerij werken en blootgesteld worden aan toxische stoffen zouden meer kans maken om ALS te krijgen. Dit wordt ook gezegd van voetballers. Maar bij verdere studie blijkt dit niet zo te zijn. Toch moeten hiermee rekening, ondanks we geen enkele factor kennen die een rol zouden kunnen spelen.

Verschil in Ziekteduur

Naast de vragen rond de ziekte ALS krijgt men ook de vraag “hoelang duurt de ziekte, hoeveel geef je mij nog?” Dit is iets wat niet kan worden voorspelt, ondanks dat je op internet of elders kunt lezen over een gemiddelde van 3 tot 5 jaar. Dit moet worden genuanceerd. Er zijn patiënten die meer dan 5 jaar leven en sommige zelfs meer dan 10 jaar. Er bestaat zelfs een vorm met gemiddeld 13 jaar en nog een andere waar de patiënt tot 20 jaar ermee kan leven.

PLS of Primaire Laterale Sclerose

Bij PLS zijn het niet de lagere motorneuronen die worden aangetast, maar enkel de telefoondraden die van de hersenen komen worden langzamerhand doorgeknipt.

PLS komt zeer zelden voor. Men spreekt dat het 10 maal minder vaak voorkomt dan ALS. In België zouden er slechts 1 op een miljoen aan deze ziekte beginnen te lijden. Deze vorm gaat ook veel trager, is nagenoeg nooit familiaal en gaat in de eerste 2 à 3 jaren over in ALS.

Onderzoek Leuven

Er zijn vier verschillende instanties die zich met onderzoek rond ALS bezig houden.

Dienst Neurologie – UZ Gasthuisberg

Hier wordt voornamelijk gezocht naar erfelijk veranderingen, uitproberen van nieuwe behandelingen, onderzoeken naar de doorbloeding in de hersenen van patiënten met ALS.

Afdeling experimentele neurologie (zie verder)

Laboratorium van Prof. Carmeliet (zie zijn presentatie) à rol, toxiciteit en effect van VEGF in ALS

Leuvens stamcel instituut onder leiding van Catherine Verfaillie.

Excitoxiteit: toxisch effect van glutamaat op motorische zenuwcellen

Welke rol speelt glutamaat in het ontstaansmechanisme van ALS? Wanneer 2 zenuwen met elkaar moeten praten of een commando moeten doorgeven dan wordt hiervoor een bepaalde stof gebruikt namelijk glutamaat. Wanneer er teveel glutamaat op het motorneuron terecht komt dan kan dit afsterven. Dit gebeurt door het interageren van glutamaat met een receptor. Het rare van zo’n receptor is dat hij calcium binnenlaat. Wanneer het motorneuron teveel calcium binnen krijgt, sterft hij af. Normaal gezien wordt dit opgekuist door steuncellen in het zenuwstelsel. Zij zuigen het teveel van deze stof weg. De samenstelling van deze receptor is cruciaal voor het ontwikkelen van ALS. Er moet worden nagegaan waarom er een verschil is in de receptoren die weinig calcium doorlaten en de receptoren die veel calcium doorlaten. Bij deze laatste moet worden gezocht naar stoffen die deze receptor tegenhouden. Wanneer we stoffen, die de slechte receptoren tegenhouden geven aan muizen dan zij langer leven en pas in een later stadium ALS ontwikkelen. Omgekeerd geldt ook dat bij de receptoren die heel veel calcium doorlaten, je een zeer agressieve vorm van ALS krijgt. Daarom denkt men dat deze receptoren een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van ALS.

Uit recent onderzoek blijkt dat het niet de motorneuronen zijn, maar de steuncellen die aan het motorisch neuron vertellen hoeveel van die receptor er moet komen. Bij erfelijke vormen van ALS vertellen deze steuncellen veel minder wat er moet gebeuren en sterft het motorneuron af. Het rare is dat deze steuncellen niet afsterven meer zich juist sterk gaan vermenigvuldigen. Er zou in de nabije toekomst een medicijn worden uitgetest dat deze vermenigvuldig gaat onderdrukken.

Dit is belangrijk om na te gaan wat we kunnen doen met stamcellen in de toekomst. Wanneer we deze zouden inbrengen in het ruggenmerg om de functie van de verloren gegaan neuron over nemen, moeten we rekening houden met de vele telefoondraden die moeten worden gelegd en waarvan het motorisch neuron deel van uitmaakt. Dit is moeilijk te verwezenlijken. Daarom moeten we nagaan of we de steuncellen niet kunnen veranderen en een betere omgeving kunnen creëren voor de motorneuronen. Hierdoor zou de zieke zenuwcel kunnen herstellen. Hopelijk kan dit vlug bij de muizen en ratten worden uitgetest.

In 2001-2002 werd er in de Verenigde Staten een experiment uitgevoerd, waarbij de omgeving van de motorneuronen werd verbeterd. Hieruit bleek dat de muizen minder snel ziek werden. Dus hierin moet verder onderzoek worden verricht.

Zoeken naar andere diermodellen

Bij sporadische ALS (zie boven) wil men zo snel mogelijk de erfelijke factoren identificeren. Men noemt deze risicogenen. Als je zo’n gen bezit, betekent dit nog niet dat je ALS gaat krijgen. Maar dat je risico verhoogd. In tegenstelling met de familiale ALS, waar je het SOD1 gen hebt, moet je bij de sporadische vorm op zoek gaan naar verschillende genen die aan de basis liggen. Daarenboven zijn er nog andere genen die effect hebben op de eerste soort van genen. Er is zelfs een derde soort genen die op haar beurt de tweede soort in de war stuurt. Dit wordt onderzocht door associatiestudies. Dit onderzoek wordt gedaan aan de hand van bloedstalen van ALS patiënten. Men gaat eigenlijk op zoek naar genen die een risico vormen en kijkt ook waarom de ene persoon wel ALS ontwikkeld en een andere niet, ondanks zij in de zelfde omstandigheden en omgeving hebben geleefd.

Daarom is het van belang om naar nog kleinere diermodellen te zoeken die gemakkelijk manipuleerbaar zijn. Zij vermenigvuldigen zich nog snellen dan muizen en ratten. Dit is het onderzoek dat ook vanuit de ALS Liga wordt ondersteund. In de Verenigde Staten werd gedacht aan het fruitvliegje, maar die ontwikkelde geen ALS na het inbrengen van het SOD1 gen. Daarom denkt men in Leuven aan zebravissen. Deze vermenigvuldigen zich snel en je kan er gemakkelijk genetische manipulatie op uitvoeren. De zebravissen zijn 3 à 4 centimeter. Doordat ze zich snel voortplanten, kan je sneller genetische veranderingen nakijken. Men kan nagaan of deze belangrijk zijn bij ALS of niet. Dit onderzoek staat nog in zijn kinderschoenen, maar er wordt wel veel van verwacht.

10 Jaar ALS Liga

Wat tot op heden is gerealiseerd door de Liga is voor een dokter en/of wetenschapper indrukwekkend. Voor 1993 waren er geen ALS centra, geen neuromusculaire referentiecentra, was er nauwelijks tot geen onderzoek en geen ALS Liga. Wel werd er onderzoek gedaan rond de SOD1 mutaties (L38V, G93C) bij families waar ALS in voorkwam. Het is dankzij hun medewerking dat men in 1993 in Boston erin is geslaagd om de muismodellen te ontwikkelen.

1994-1995: naar aanleiding van de myotropische studie werd de ALS Liga opgericht.

1995-2005: de Liga heeft zich ontwikkeld tot een steunpunt voor informatie (publicaties, internet, ...), logistiek steun en hulp, geven van troost en het inspreken van moed, onderhandelingen met de overheid en het VAPH. Deze laatste zijn reeds veranderd in kwantiteit, kwaliteit en snelheid. Het is dankzij de Liga dat de Belgische ALS patiënten op de wereldkaart werden gezet. De liga maakt deel uit van de Internationale ALS/MND alliantie.

En ten slotte is ALS Liga op een actieve manier gaan samenwerken met de wetenschappelijke wereld. Niet alleen voor informatie te krijgen, maar ook om de onderzoekers aan te moedigen.

Ook werd ALS in het voetlicht geplaatst. Het aantal gepubliceerde artikels verdrievoudigde gedurende deze 10 jaar wat maakt dat de mensen de ziekte nu kennen en de patiënten er gemakkelijker kunnen over praten. Dit is belangrijk want de fondsen die nodig zijn voor wetenschappelijk onderzoek moeten komen van de overheid en de industrie; en dit kan alleen maar wanneer deze laatste geïnteresseerd zijn. De ALS Liga krijgt daarom ook een pluim om op alle agenda’s de ziekte ALS te plaatsen.

Professor Robberecht dankt uit naam van het ganse ALS-team van Leuven de Liga voor zijn constructieve en positieve samenwerking. Maar ook de ALS-patiënten worden bedankt voor hun inzet in de soms lastige klinische studies. De bestuursleden van de Liga worden eveneens bedankt voor alle inspanningen die ze leveren en in het bijzonder de voorzitters die een zware en verantwoordelijke taak uitvoeren. Omdat de Liga het beste is wat er voor patiënten, onderzoekers en artsen kan gebeuren moet dit initiatief blijven groeien.

Nogmaals dank aan Meneer Reviers en zijn echtgenote voor het organiseren van deze namiddag.