Schadelijke stoffen uit hersencellen veroorzaken sterfte van neuronen in menselijk ALS-model

New York, New York (VS), 6 februari 2014

Onderzoek met menselijke cellen kan helpen bij zoektocht naar doelwit voor nieuwe medicijnen

Bij de meeste gevallen van ALS wordt het verlies van zenuwcellen veroorzaakt door een schadelijke stof die wordt afgescheiden door cellen die normaal gesproken neuronen in de hersenen en het ruggenmerg ondersteunen, zo schrijven onderzoekers van Columbia University vandaag in de online editie van het tijdschrift Neuron.

Foto: Onderzoek aan de hand van een nieuw celcultuursysteem heeft nieuwe informatie aan het licht gebracht over de manier waarop motorneuronen bij ALS worden aangetast. In het nieuwe systeem worden cellen uit het ruggenmerg en de hersenen van ALS-patiënten samengebracht met menselijke motorneuronen. Daarbij is te zien dat astrocyten van de patiënt (hier te herkennen aan de blauw gekleurde celkern) een schadelijke stof afscheiden die motorneuronen doodt met behulp van een onlangs ontdekt proces dat beschreven wordt als “gecontroleerde cellulaire explosie.” Foto: Diane Re.

De schadelijke stof wordt geproduceerd door stervormige cellen, de zogeheten astrocyten, en doodt de nabijgelegen zenuwcellen. Bij ALS leidt het afsterven van motorneuronen tot verlies van controle over de spieren die het bewegingsapparaat, de ademhaling en de slikfunctie aansturen. De patiënt raakt verlamd en overlijdt meestal binnen drie jaar na het uitbreken van de eerste symptomen.

Het onderzoek is een vervolg op een eerder onderzoek door dezelfde onderzoekers, waarbij gelijksoortige resultaten waren gevonden bij muizen met een zeldzame genetische vorm van de ziekte, en een onderzoek van een ander team waarbij astrocyten werden gebruikt die ontwikkeld waren uit patiënt-eigen neurale stamcellen. Het huidige onderzoek toont aan dat de schadelijke stof ook voorkomt in astrocyten die rechtstreeks afkomstig zijn van ALS patiënten.

“Ik denk dat dit waarschijnlijk het beste bewijs is dat we kunnen vinden dat aantoont dat wat we zien in muismodellen ook gebeurt bij menselijke patiënten,” aldus hoofdauteur van het onderzoek Serge Przedborski, MD, PhD, Professor neurologie (in pathologie en celbiologie) van het Page and William Black opleidingsinstituut, tevens Adjunct-hoofd Onderzoek van de faculteit van Neurologie en mededirecteur van Het Motor Neuron Center van Columbia University.

De bevindingen zijn ook belangrijk omdat ze betrekking hebben op de meest voorkomende vorm van ALS, die ongeveer 90% van de patiënten treft. Wetenschappers weten nog niet wat de oorzaak is van deze vorm. De overige 10% is drager van een van de 27 genen waarvan bekend is dat ze ALS veroorzaken.

“Het feit dat de schadelijke stof bij de meeste patiënten voorkomt, betekent een extra stimulans om deze stof verder te bestuderen en te weten te komen hoe de stof precies leidt tot het afsterven van motorneuronen,” aldus Dr. Przedborsk. “Wellicht stuiten we op nieuwe wegen om de ziekte te vertragen of de vernietiging van motorneuronen een halt toe te roepen.”

Bij het onderzoek, uitgevoerd onder leiding van Dr. Przedborski en mede-auteurs Diane Re, PhD, en Virginia Le Verche, PhD, werden astrocyten verwijderd uit de hersenen en het ruggenmerg van zes pas overleden ALS-patiënten. De cellen werden vervolgens in petrischaaltjes gelegd nabij gezonde motorneuronen. Omdat motorneuronen niet bij levende mensen kunnen worden verwijderd, waren deze opgekweekt uit menselijke embryonale stamcellen in het Project A.L.S./Jenifer Estess Laboratorium voor stamcelonderzoek, ook op het CUMC.

Binnen twee weken waren de meeste motorneuronen gekrompen en waren hun celmembranen uiteen gevallen; ongeveer de helft van de motorneuronen in het pertischaaltje was dood. Astrocytendie waren verwijderd uit mensen die waren overleden aan een andere oorzaak dan ALS hadden geen uitwerking op de motorneuronen, net zo min als andere soorten cellen die wel afkomstig waren van ALS-patiënten..

Foto: Astrocyten van ALS-patiënten scheiden een schadelijke stof af die menselijke motorneuronen doodt. Links: een motorneuron valt uit elkaar bovenop menselijke astrocyten (blauw). Rechts: een gezonde motorneuron bovenop astrocyten van mensen die niet lijden aan ALS. Foto: Diane Re.

De onderzoekers stelden vast dat de motorneuronen afstierven door een schadelijke stof die werd afgescheiden wanneer gezonde motorneuronen werden ondergedompeld in een celcultuur voor astrocyten. Ook zonder aanwezigheid van de astrocyten, stierven de motorneuronen.

Hoe de schadelijke stof leidt tot het afsterven van motorneuronen
De onderzoekers weten nog niet welke stof wordt afgescheiden door de astrocyten. Maar ze ontdekten wel op welke manier de stof de dood van motorneuronen veroorzaakt. De stof zet een massale biochemische reactie in werking in de motorneuronen die in feite zorgt voor een gecontroleerde cellulaire explosie.

Dr. Przedborski, Dr. Re en Dr. Le Verche ontdekten dat ze het afsterven van motorneuronen door astroctyen konden voorkomen door een van de elementen van deze moleculaire reactie uit te schakelen.

Deze bevindingen kunnen leiden naar een manier om het afsterven van motorneuronen te voorkomen en daarmee het leven van patiënten te verlengen. Maar de therapeutische mogelijkheden zijn nog allesbehalve helder. “We weten bijvoorbeeld niet of de motorneuronen die we redden, wel gewoon blijven functioneren bij patiënten,” aldus Dr. Przedborski. Het team onderzoekt het idee van uitschakeling van de reactie nu in een proefdiermodellen van ALS.

Nieuw ALS-model van menselijke cellen versnelt zoektocht naar mogelijke behandeling
De ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ALS is tot nu toe teleurstellend verlopen. Sinds de goedkeuring van Riluzole door de FDA in 1995 hebben meer dan 30 klinische onderzoeken niet geleid tot een nieuwe therapie.

Het gebrek aan vooruitgang is mogelijk deels te wijten aan het feit dat dierproefmodellen van ALS de ziekte bij mensen niet volledig kan nabootsen. Het nieuwe model van ALS, dat uitsluitend gebruikt maakt van menselijke cellen, en dat bij dit onderzoek wordt gebruikt, stelt de onderzoekers wellicht beter in staat nieuwe doelwitten voor medicijnen te identificeren, zeker voor de meest voorkomende vorm van de ziekte.

“Hoewel er veel neurodegeneratieve aandoeningen bestaan, kunnen we slechts voor een klein deel daarvan gebruik maken van een eenvoudig maar relevant model dat daardoor geschikt is voor de screening van grote aantallen verschillende middelen. Het huidige model is dan ook zeer bijzonder,” aldus Dr. Przedborski. “We hebben hier te maken met een spontaan fenotype van een ziekte die wordt veroorzaakt door menselijk weefsel. Dat is het ene belangrijke aspect. Het andere belangrijke aspect is dat dit model geheel uit menselijke cellen bestaat. Dit is waarschijnlijk het meest natuurlijke model van ALS bij mensen dat we kunnen nabootsen in een laboratoriumschaaltje.”

Het artikel is getiteld: “Necroptosis drives motor neuron death in models of both sporadic and familial ALS.” Andere partijen die hebben bijgedragen zijn: Changhao Yu, Kristin Politi, Sudarshan Phani, Burcin Ikiz, Lucas Hoffman, Tetsuya Nagata, Dimitra Papadimitriou, Peter Nagy, Hiroshi Mitsumoto, Shingo Kariya (allen van CUMC); Martijn Koolen (CUMC en de universiteit van Amsterdam); Mackenzie Amoroso, Hynek Wichterle en Christopher Henderson (CUMC en Project A.L.S.).

Het onderzoek is ondersteund door de National Institues of Health (onderzoeksbeurzen U42RR006042, NS062180, NS064191, NS042269, NS072182, NS062055, NS078614, ES009089, TR000082, en ES016348), het Amerikaanse ministerie van defensie (W81XWH-08-1-0522 en W81XWH-12-1-0431), Project A.L.S., P2ALS, de ALS Association, de Muscular Dystrophy Association/Wings Over Wall Street, de Parkinson’s Disease Foundation, Midwinter Night’s Dream Summer Research Program, de NIEHS Center of Northern Manhattan, en de Philippe Foundation.

Bron: Neurology, Neuroscience