Secretase in de bouw van de neurale banen

Door genen van de Ziekte van Alzheimer  verder te onderzoeken (gepubliceerd in  Cell-Journal van 07/01/2001) wordt een belangrijke schakel gevonden tussen de vorming van neurale banen en degeneratieve aandoeningen.
“Het was een verrassing sedert we dachten dat Presenilin de neurale splitste versterkte in plaats van het besturen van het zenuwstelsel tijdens zijn embryonale ontwikkeling” verklaart Samuel Pfaff, onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute en tevens Professor van het Gene Expression Laboratory, die de studie leidde.

Presenilin is een deel van het gamma secretase-enzyme dat de amyloid-precursor proteïne splitst, wat leidt tot de opstapeling van beta-amyloïd fragmenten die harde, onoplosbare plaques vormen welke één van de kenmerken zijn van de Ziekte van Alzheimer.

Vele embryo-moleculen blijven in het centraal zenuwstelsel bestaan waar ze helpen bij de vorming en het herstel van neurale banen. “Dit kan verklaren waarom de ontregeling van geleidingssignalen een rol kan spelen in de pathogenese (ontstaan) van de Ziekte van Alzheimer”, aldus Samuel Pfaff.

De Salk-studie voegt ook nog een nieuwe gedachte toe aan het fijne mechanisme dat aangroeiende zenuwcellen in het embryo begeleidt en dat sterk afhankelijk is van de timing en de ruimtelijke nauwkeurigheid.  Door te begrijpen hoe axonen (neuronuitlopers die via takvormige dendrieten verbindingen vormen met andere neuronen) hun weg vinden, verstaan we hoe zenuwcellen kunnen herstellen bij mensen met ruggenmergletsels of bij motorneuronziekten zoals ALS, neuromusculaire atrofie en postpolio-syndroom.

Tijdens een normale ontwikkeling verbinden miljarden neuronen zich met hun uitlopers en vormen zo het zenuwstelsel.  Axonen in het groeiende embryo zoeken aldus hun doel, waarbij moleculaire bakens gelegen op de geleidingsbaan hen sturen in de juiste richting.

“Wegens het enorm aantal zenuwcellen die zorgen dat elke cel meer complexiteit bevat kunnen we de genetische informatie van ons genoom (geheel van onze genen) verklaren; we schatten ongeveer 100 miljard verbindingen in onze hersenen en slechts ongeveer 20.000 genen”, zegt Samuel Pfaff.

Om hun traject te vinden zullen uitgroeiende motorneuronen, die een lange afstand moeten afleggen naar hun einddoel, slechts een klein segment ervan doorlopen via tussenposten, namelijk chemische prikkels die axonen aantrekken of afstoten.  Meer zelfs in een strakke choreografie gaan axonen andere verbindingen aan als ze een kritisch knooppunt naderen.

“Dit helpt bij het vinden van deze tussenstations, legt Ge Bai uit, de eerste auteur van de studie.  Het laat toe dat een klein aantal genen de axonale groei kan regelen door signalen op het juiste tijdstip en op de juiste plaats.”

Hij en zijn team vonden de onverwachte rol van Presenilin bij de controle van de geleidingssignalen gedurende het zoeken naar de genen-invloed bij de ontwikkeling van het foetale zenuwstelsel; ze gebruikten hiervoor een methode om de motorneuronen bij de muis groen te kleuren via fluorescentie, waardoor ze een mutant-muis  met afwijkende ontwikkeling en functie van het motorneuron visueel kunnen onderkennen.

Eén muis met een specifiek defect in de codering voor Presenilin viel op.  Bij het verlaten  van het ruggenmerg gingen motorneuronen stuk in de neurale buis, namelijk een welbepaalde reeks cellen in de neurale buis van het groeiend embryo.  Ge Bai ontdekte dat de Presenilin mutant-muis werd bepaald door Netrin (eiwit dat tussenkomt in de axongeleiding in de neurale buis). 

Bij normale muizen “luisteren” motorneuronen niet naar Netrin en lopen verder naar de periferie.  Ze kunnen Netrin negeren omdat de Netrin-receptor geblokkeerd wordt door het zogenaamde Slit/Robo.  Zonder Presenilin stapelen Netrin-receptor fragmenten die resistent zijn aan Slit/Robo, zich op in de cel waardoor de motorneuronen nu worden beïnvloed door Netrin.

“Het belangrijkste wat we leerden over Presenilin is dat het een element is dat niet direct invloed heeft op de waarneming van de signalen als een verbindingsmolecule (ligand) of een receptor maar wel functioneert als een zeer belangrijke regelaar van de tijd- en  ruimteactiviteit van de axonen”, aldus Ge Bai.

Mutant-Presenilin (proteïne) is berucht voor zijn rol in de meest agressieve vorm van de Ziekte van Alzheimer, namelijk de vroegtijdige familiale vorm die kan beginnen vanaf de leeftijd van 30 jaar.  In een zeer recente studie ontdekken onderzoekers van het Salk Institute de werking van Presenilin: het helpt de embryo-motorneuronen te navigeren in de doolhof van chemische prikkels die ze geleiden of afremmen naar hun uiteindelijk doel.  Zonder dit eiwit zullen embryo-motorneuronen hun geleidingssignalen verkeerd interpreteren en verloren lopen in het ruggenmerg.

Vertaling: Willy Roesems

Bron: ALS Independence