Onderzoekers identificeren mutatie in SIGMAR 1 gen dat gekoppeld is aan ALS bij jongeren.

Sigma-1 receptor biedt potentieel therapeutisch doel.

Onderzoekers uit Saoudi Arabië hebben een mutatie van het SIGMAR1 gen geïdentificeerd dat ook geassocieerd wordt aan de ontwikkeling van ALS bij jongeren (juveniele ALS). Onderzoeksresultaten die vandaag zijn gepubliceerd in Annals of Neurology, een tijdschrift van the American Neurological Association en the Child Neurology Society, laat een variant zien van het gen dat Sigma-1 receptoren aantast die betrokken zijn in het functioneren van de motor neuronen en de ontwikkeling van de ziekte.

ALS is een progressieve neurodegeneratieve afwijking die zenuwen van de hersenen en het ruggenmerg aantast die verantwoordelijk zijn voor de normale werking van het spierstelsel. Het aftakelen van de bovenste en onderste motor neuronen verzwakt langzaamaan de controle van de spieren en leidt tot verlamming en overlijden door het uitvallen van de ademhaling.

Studies rapporteren een jaarlijkse incidentie van 1 tot 3 per 100.000 personen, waarvan 90% van de gevallen geen familiale aanleg hebben om de ziekte te ontwikkelen (sporadische vorm). In de andere 10% van de gevallen wordt meer dan 1 lid van de familie getroffen (familiale vorm). ALS bij jongeren onder de leeftijd van 25 jaar is een rare en zeldzaam voorkomende afwijking wat het moeilijk maakt om de incidentie te bepalen. Eén van de meer bekende patiënten met juveniele ALS is Professor Stephen Hawking een gekend physicus die op zijn 21^ste met ALS gediagnosticeerd werd.

Eerder onderzoek wees uit dat mutatie van het superoxide dismutase 1 (SOD1) gen verantwoordelijk is voor 20% van de familiale en 5% van de sporadische vorm van ALS. Gen mutaties van ALS2 en SETX worden gemeld bij ALS bij jongeren. Het huidig onderzoek dat geleid wordt door Dr. Amr Al-Saif van het King Faisal Specialist Hospital and Research Center in Riyadh heeft het gen getest bij 4 patiënten uit een ALS familie waarbij juveniele ALS werd gediagnosticeerd om te onderzoeken of er mutaties ontstaan in de ontwikkeling van de ziekte.

Onderzoekers hebben het gen in kaart gebracht van het DNA van deelnemers aan het onderzoek en hebben een gerichte volgorde gebruikt om de genetische variant te detecteren. Het team heeft een gedeelde homozygociteit geïdentificeerd bij getroffen personen en gen bepaling van SIGMAR1 bracht een mutatie aan het licht die het gecodeerde eiwit, Sigma-1 receptor aantast. Deze cellen met de gemuteerde proteïne waren minder resistent tegen geprogrammeerde celdood (apoptosis) veroorzaakt door stress in het endoplastisch reticulum (netwerk van membranen in het cytoplasma van een cel).

Eerder bewijs heeft aangetoond dat Sigma-1 receptoren neuro beschermende eigenschappen hebben. Dr. Al-Saif legt uit dat diermodellen met dit gen geïnactiveerd een verstoring van de hersenen hebben vertoond. Onze bevindingen benadrukken de belangrijke rol van Sigma-1 receptoren in de functie van de motor neuronen en ziekte. Verder onderzoek is nodig om een therapie voor ALS bloot te leggen.

 Vertaling: Nathalie

Bron: ALS TDI

Sigma R1 gen wordt gelinkt aan vroeg ontstane ALS

Door Amy Labbe.

Een mutatie van het sigma R1 gen is de oorzaak van sommige gevallen van familiaal vroeg ontstane Amyotrofische Laterale Sclerose.

 

Hoogtepunten van het artikel:

- Een mutatie van het sigma R1 gen werd reeds geïdentificeerd als oorzaak van de vroeg beginnende familiale vorm, of vroeg ontstane ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose).

- Het sigma R1 gen draagt de genetische instructies van een eiwit dat bekend staat om het bezitten van zijn neuroprotectieve eigenschappen.

- De onderzoekers suggereren dat hun gegevens verder onderzoek in verband met de ALS studie rond het sigma R1 gen rechtvaardigen.

Een mutatie van het gen voor een eiwit genaamd sigma intracellulaire receptor 1 (sigma R1) werd geïdentificeerd als een mogelijke oorzaak van vroeg ontstane familiale ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose), een team onderzoekers van Riyadh, Saoedi-Arabië, meldde dit.

Slechts ongeveer 5 procent van de ALS gevallen zijn familiaal (erfelijk), de overige 95 procent die zich voordoet zijn “sporadisch”, zonder een familiegeschiedenis van de ziekte. De gemiddelde leeftijd bij het ontstaan van ALS in de Verenigde Staten en Europa schommelt tussen de 56 en de 63 jaar. Vroeg ontstane ALS heeft de neiging om zich voor het eerst te manifesteren in de tienerjaren of beginnende vanaf de leeftijd van 20 jaar maar de symptomen kunnen reeds vroeger ontstaan. Dergelijk vroeg begin is een uiterst zeldzame gebeurtenis.

Eerdere studies hebben aangetoond dat sigma 1 receptoren neuroprotectieve eigenschappen bezitten en dat de onderzochte muizen waarbij het sigma R1 gen ontbreekt symptomen vertonen van motorische mankementen.

De onderzoekers suggereren dat hun gegevens verder onderzoek vraagt in verband met het sigma R1 gen en het daaraan verbonden eiwit als een mogelijk doel om verdere ALS therapie ontwikkeling te rechtvaardigen.

Over de nieuwe bevindingen

Het onderzoeksteam deed genetische testen op vier van de zes mensen met vroeg beginnende ALS die allen lid waren van een uitgebreide familie. Ze merkten op dat de vier personen een enige mutatie van het sigma R1 gen deelden op het chromosoom 9, die mutatie was niet aanwezig bij de 271 personen zonder ALS die behoorden tot een controlegroep.

Een studie over een nieuw geïdentificeerde mutatie bleek effect te hebben op de codering en/of de genetische instructies die drager zijn van het gen voor het sigma R1 eiwit.

Amr Al-Saif, Futwan Al-Mohanna en Saeed Bohlega, allen werkzaam aan het King Faisal Specialist Hospital and Research Center in Riyadh, Saoedi-Arabië, deelden hun bevindingen mee in de online uitgave van Annals of Neurology op 12 augustus 2011.

Het sigma R1 eiwit kan men vinden in het gehele lichaam, ook in de hersenstam en het ruggenmerg. Het staat erom bekend een aantal functies te bezitten waarvan er één bedoeld is om weerstand te bieden tegen het tot stand komen van apoptose. Apoptose is geprogrammeerde celdood die wordt geactiveerd wanneer de cellen worden blootgesteld aan diverse vormen van stress en waarvan men denkt dat het een manier is waardoor de zenuwcellen sterven bij ALS.

Bij een onderzoeksmodel met muizencellen die op motorneuronen gelijken stelden de onderzoekers vast dat cellen met een abnormaal sigma R1 eiwit minder resistent zijn tegen apoptose dan cellen met een normaal sigma R1 eiwit.

In de online uitgave van de ALS Genetics Database heeft men opgemerkt dat mutaties van het sigma R1 gen de posities van de TDP-43 en Fus eiwitten kunnen beïnvloeden. Dit zijn afwijkingen die worden geassocieerd met ALS.

Daarnaast is er voldoende bewijs om vast te stellen dat sigma 1 receptoren neuroprotectieve eigenschappen bezitten, zei Al-Saif in een persconferentie.

Over sigma R1-geassocieerde ALS

De zes leden die getroffen zijn door ALS en die behoren tot de familie met de sigma R1 mutatie kregen op de leeftijd van 1 à 2 jaar spasmen en zwakte in de benen. Op de leeftijd van 9 à 10 jaar kregen ze spierzwakte in de handen en onderarmen. De ademhalingsfunctie werd niet aangetast, evenals de spieren die betrokken zijn bij het praten en het slikken. De cognitieve functie kwam nooit in het gedrang.

De onderzoekers stelden vast dat het erfdeel van sigma R1 gerelateerde ALS in de familie autosomaal recessief is, dit betekent concreet dat een defect gen moet worden geërfd van elke ouder vooraleer een persoon de ziekte ontwikkeld.

Het enige gen dat tot nu toe werd geïdentificeerd bij vroeg ontstane ALS is senataxin (SETX), dit gen is ook gelegen op chromosoom 9.

MDA ontvanger van een beurs Phillip Chance, hoogleraar neurologie en kindergeneeskunde aan de University of Washington, Seattle leidde het internationale team die de link legde tussen SETX en vroeg beginnende ALS. (Chance leidt momenteel de Seattle Children’s Research’s Institute Center for Genetics and Development) Het team publiceerde zijn bevindingen in het mei 2004 nummer van de American Journal of Human Genetics.

ALS gerelateerde SETX is ook familiaal. Maar in tegenstelling tot sigma R1 gerelateerde ALS vereist het enkel één defect gen van een ouder voor een persoon om de ziekte te erven. (Dit type van overerving wordt autosomaal dominant genoemd).

Wat betekent dit voor mensen met ALS

Onderzoekers zijn er zich in toenemende mate van bewust dat bij ALS een abnormale activiteit plaatsgrijpt in een aantal biologische paden van het lichaam. Alhoewel er een aantal genen geassocieerd worden met de ziekte is een toevoeging van sigma R1 aan de lijst waarschijnlijk een hulpmiddel om een extra licht te werpen op het complexe ziekteproces van ALS.

Omdat eerdere studies hebben aangetoond dat mutaties van het sigma R1 gen lokalisatie van de ALS geassocieerde TDP-43 en FUS eiwitten beïnvloeden en bovendien neuroprotectieve eigenschappen bevatten kunnen mutaties van het gen mogelijk niet enkel een rol spelen bij vroeg ontstane ALS maar eveneens bij de andere vormen van de ziekte.

De onderzoekers merkten op dat de studie gegevens verder speurwerk naar de sigma 1 receptoren aanmoedigen als potentiële therapeutische doelen voor ALS.

 

Bron: ALS/MND Newsmagazine