Targeting van EGLN2/PHD1 beschermt motorneuronen en normaliseert de astrocyt interferonrespons

Christine Germeys, Tijs Vandoorne, Kristofer Davie, Suresh Poovathingal, Kara Heeren, Wendy Vermeire, FatemehArefeh Nami, Matthieu Moisse, Annelies Quaegebeur, Annerieke Sierksma, Laura Rue´, Adria` Sicart, Caroline Eykens, Lenja De Cock, Bart De Strooper, Peter Carmeliet, Philip Van Damme, Katrien De Bock, en Ludo Van Den Bosch

KU Leuven – University of Leuven, Department of Neurosciences, Experimental Neurology and Leuven Brain Institute (LBI), 3000 Leuven, Belgium 

VIB, Center for Brain & Disease Research, Laboratory of Neurobiology, 3000 Leuven, Belgium 

In het kort

Germeys et al. identificeren EGLN2 als een ALS target dat, indien gedownreguleerd, motorneuronen beschermt en het ALS  fenotype in zebravissen en muizen verzacht. Met behulp van snRNA-seq en CRISPR-Cas9-geëditeerde iPSC's van patiënten laten ze zien dat de downregulatie van EGLN2 de STING-geïnduceerde astrocytaire interferonrespons in vivo en in cellen van patiënten normaliseert.

Hoogtepunten 

- Egln2 knockdown redt motor axonopathie in C9- en SOD1-ALS.zebravis

 - Egln2 verwijdering vermindert ALS fenotypes in SOD1-ALS muizen en verlengt de overleving

 - Egln2-deletie normaliseert de STING-geïnduceerde interferonrespons in ALS-astrocyten.

Samenvatting

Neuroinflammatie en een ontregeld energiemetabolisme worden in verband gebracht met degeneratie van motorneuronen bij amyotrofische laterale sclerose (ALS). De egl-9 familie hypoxie-induceerbare factor (EGLN) enzymen, ook bekend als prolyl hydroxylase domein (PHD) enzymen, zijn metabole sensoren die cellulaire ontsteking en metabolisme reguleren. Met behulp van een oligonucleotide-gebaseerde en een genetische benadering toonden we aan dat de downregulatie van Egln2 motorneuronen beschermde en het ALS-fenotype verminderde in twee zebravismodellen en een muismodel van ALS. Single-nucleus RNA sequencing van het ruggenmerg van de muis toonde aan dat het verlies van EGLN2 anastrocyt-specifieke downregulatie van interferon-gestimuleerde genen induceerde, gemedieerd via het stimulator van interferongenen (STING) eiwit. Bovendien ontdekten we dat de genetische verwijdering van EGLN2 deze interferonrespons herstelde in door patiënten geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) voortgebrachte astrocyten, wat het verband tussen EGLN2 en astrocytaire interferonsignalering bevestigt. Concluderend hebben we EGLN2 geïdentificeerd als een motorneuronbeschermend doelwit dat de astrocytaire interferonafhankelijke ontstekingsas normaliseert in vivo en in van patiënten afgeleide cellen.
 

Christine Germeys et al - Cell Reports 2024 - Targeting EGLN2 PHD1 protects motor neurons and normalizes the astrocyte interferon response

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
Bron: Cell Reports