TDP-43 heeft meer kans om te klonteren als het geen twee-eiwitcomplexen kan vormen

ALS-onderzoek naar toxische aggregaten gevonden bij ongeveer 97% van de patiënten

Wanneer het TDP-43-eiwit minder goed in staat is om twee-eiwitcomplexen te vormen die dimeren worden genoemd, lijkt het waarschijnlijker te zijn om toxische klonters te vormen die worden gezien bij amyotrofische laterale sclerose (ALS), meldt een studie.

Aangezien deze klonters in ongeveer 97% van alle ALS-gevallen worden aangetroffen, kan een beter begrip van de mechanismen die leiden tot TDP-43-eiwitaggregaten helpen bij het ontwikkelen van therapieën voor de meeste patiënten.
"Het onderhouden van het ... evenwicht van deze pathogene eiwitten kan een gemeenschappelijk therapeutisch doelwit vormen voor neurodegeneratieve ziekten," schreven de onderzoekers.

De studie, "Monomerisatie van TDP-43 is een belangrijke determinant voor het induceren van TDP-43 pathologie bij amyotrofische laterale sclerose," werd gepubliceerd in  Science Advances.

Onderzoek naar hoe TDP-43 aggregeert in zenuwcellen van ALS-patiënten

Een van de belangrijkste moleculaire kenmerken van ALS zijn de abnormale aggregaten – klonters – van het eiwit TDP-43 in zenuwcellen. Dit eiwit wordt normaal gesproken gevonden in de kern - het cellulaire compartiment dat DNA herbergt - maar in vrijwel alle ALS-gevallen vormt het eiwit in plaats daarvan aggregaten buiten de kern.

Er wordt gedacht dat TDP-43-klonters de normale zenuwfunctie verstoren en bijdragen aan het aansturen van de ziekte. Hoe deze klonters zich precies vormen, blijft echter onvolledig begrepen.

Onder normale omstandigheden wordt TDP-43 in twee toestanden in zenuwcellen aangetroffen. Of het eiwit bestaat als een monomeer dat slechts één TDP-43-eiwit bevat, of het eiwit bestaat in een dimeer waar twee van de eiwitten aan elkaar zijn bevestigd.

Wetenschappers wilden onderzoeken of veranderingen in de monomeer/dimeerstatus van TDP-43 verstoord zijn bij ALS, en of dergelijke veranderingen een rol kunnen spelen bij de abnormale klontering van het eiwit.
Ze voerden eerst testen uit op zenuwweefsel verzameld van mensen met sporadische ALS. De resultaten toonden aan dat deze weefsels meer TDP-43-monomeren hadden en dus overeenkomstig minder dimeren dan wat normaal wordt gezien bij mensen zonder de ziekte.

Meer TDP-43 in zijn monomeertoestand zou helpen om ALS-gerelateerde moleculaire veranderingen te veroorzaken, impliceerden de bevindingen. Om dit idee te testen, hebben de onderzoekers zenuwcellen ontworpen die een gemodificeerde versie van het TDP-43-eiwit bevatten -  een niet in staat om dimeren te vormen, dus het bestaat alleen als een monomeer, tenzij het klonters vormt.

Experimenten in deze cellen toonden aan dat, wanneer TDP-43 alleen als monomeer aanwezig is, het waarschijnlijker is dat het buiten de kern in het cytoplasma en de klontering terechtkomt.

Gebrek aan TDP-43 'monomeer-dimeer evenwicht' kan vroeg in ALS optreden

Verdere experimenten onthulden aanwijzingen over de biochemische processen die aan deze veranderingen ten grondslag liggen. Ontregeling in transcriptie - het initiële proces waarbij een cel een gen "leest" - kan leiden tot meer TDP-43 in monomeervorm, vonden de onderzoekers. De beweging van TDP-43 van de celkern naar het cytoplasma werd ook gereguleerd door een ander eiwit genaamd Nxf1.

"TDP-43 monomerisatie veroorzaakte zijn cytoplasmatische mislokalisatie op een Nxf1-afhankelijke manier, samen met ... aggregatie van TDP-43, wat een pathologisch kenmerk is van ALS," schreven de wetenschappers.

Deze bevindingen "kunnen belangrijk zijn in toekomstig onderzoek naar vroege pathogene [ziekteverwekkende] gebeurtenissen met betrekking tot TDP-43 en in de zoektocht naar vroege diagnostische markers," voegden ze eraan toe.

"Onze studie toonde aan dat de verstoring van TDP-43 monomeer-dimeer ... evenwicht een relatief vroege verandering kan zijn, gevolgd door cytoplasmatische mislokalisatie van monomere TDP-43, wat leidt tot ... sekwestratie van normale TDP-43 in aggregaten," concludeerden de wetenschappers. "We speculeren dat deze vicieuze cirkel de pathologie van TDP-43 kan verergeren."

Bron: ALS NEWS TODAY