Tofersen verlaagt neurofilament niveaus ter ondersteuning van de pathogenese van de SOD1 p.D91A variant in amyotrofische laterale sclerose patiënten

Samenvatting

Achtergrond
Sinds het beschikbaar komen van het antisense oligonucleotide tofersen voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS) veroorzaakt door mutaties in SOD1,
is het bepalen van de causaliteit van de meer dan 230 SOD1 varianten nog belangrijker
geworden. De meest voorkomende SOD1-variant wereldwijd is p.D91A (c.272A > C),
waarvan de causaliteit voor ALS wordt betwist wanneer deze heterozygoot is. De reden hiervoor is de hoge allelfrequentie van SOD1D91A in Europa, meer dan 1% in Fenno-Scandinavië.

Methoden
We presenteren het klinische ziektebeloop en de serum neurofilament light chain (NfL)
resultaten van de behandeling van 11 patiënten, homo- of heterozygoot voor het SOD1D91A
allel, met tofersen gedurende 16 maanden.

Resultaten
Tofersen verlaagt de serum neurofilament niveaus (sNFL), die geassocieerd zijn met de ALS
progressie, in de 6 ALS patiënten die homozygoot zijn voor SOD1D91A. We zien significant
lagere sNfL niveaus in de 5 patiënten die heterozygoot zijn voor SOD1D91A. De resultaten
geven aan dat zowel mono- als bi-allelair SOD1D91A causaal relevante doelwitten zijn, met
een mogelijk gereduceerde effectgrootte van SOD1D91Ahet .

Conclusies
Deze bevinding is relevant voor de besluitvorming over de behandeling met tofersen, de
counseling van patiënten en de inclusie van SOD1D91A-patiënten in
geneesmiddelenonderzoek. Voor zover wij weten, is de benadering conceptueel nieuw
omdat het bewijs levert voor de causaliteit van een ALS-variant op basis van een
biomarkerrespons op gen-specifieke behandeling.

Vertaling: Ann Bracke
Bron: Nature Communications Medecine