Tofersen diminue les niveaux de neurofilament, ce qui soutient la pathogenèse du variant SOD1 p.D91A chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique

Résumé 

Contexte

Depuis que l'oligonucléotide antisens tofersen est disponible pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) causée par des mutations de la SOD1, il est devenu encore plus important de déterminer la causalité des plus de 230 variantes de la SOD1. La variante SOD1 la plus répandue dans le monde est p.D91A (c.272A > C), dont la causalité pour la SLA est contestée lorsqu'elle est à l'état hétérozygote. La raison en est la fréquence élevée de l'allèle SOD1D91A en Europe, dépassant 1% en Finno-Scandinavie.

Méthodes

Nous présentons l'évolution clinique de la maladie et les résultats de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) dans le sérum de 11 patients homo- ou hétérozygotes pour l'allèle SOD1D91A, traités pendant 16 mois par le tofersen.

Résultats

Le tofersen diminue les taux de neurofilaments sériques (sNFL), qui sont associés au taux de progression de la SLA, chez les 6 patients SLA homozygotes pour SOD1D91A. 
Nous observons des niveaux de sNfL significativement plus bas chez les 5 patients hétérozygotes pour SOD1D91A. Les résultats indiquent que les SOD1D91A mono- et bi-alléliques sont des cibles causalement pertinentes, avec une taille d'effet possiblement réduite pour SOD1D91Ahet.

Conclusions

Cette découverte est pertinente pour la prise de décision concernant le traitement au tofersen, le conseil aux patients et l'inclusion des patients atteints de SOD1D91A dans les essais de médicaments. À notre connaissance, l'approche est conceptuellement nouvelle puisqu'elle fournit des preuves de la causalité d'une variante de la SLA sur la base d'un biomarqueur de réponse à un traitement spécifique au gène.

                                                                                    
Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: Nature Communications Medecine