Toplineresultaten in Healey ALS Platform Trial met AbbVie – Calico eIF2B activator Fosigotifator

Het Sean M. Healey & AMG Center for ALS in het Massachusetts General Hospital heeft de toplineresultaten bekendgemaakt van Regimen F van de HEALEY ALS Platform Trial waarin fosigotifator (ABBV-CLS-7262) wordt geëvalueerd bij mensen met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Fosigotifator, een eIF2B activator, is een experimenteel medicijn dat wordt ontwikkeld door Calico Life Sciences LLC (Calico) in samenwerking met AbbVie.

In totaal werden 155 deelnemers gerandomiseerd naar de primaire dosis, 79 naar de verkennende hoge dosis en 126 deelnemers zaten in het gedeelde gelijktijdige placebocohort, dat placebodeelnemers binnen dit regime omvat (76) gecombineerd met placebodeelnemers uit een ander gelijktijdig deelnemend regime (50). De primaire analyse was de vergelijking van de primaire dosis met het gedeelde gelijktijdige placebocohort. Er waren ook vooraf gespecificeerde analyses van de verkennende hoge dosisgroep met het gedeelde gelijktijdige placebocohort en elke dosis met de placebogroep met alleen het regime.

Bij de primaire dosis voldeed de proef niet aan het primaire eindpunt, waarbij de progressie van de ALS-ziekte werd geëvalueerd zoals gemeten met de ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) en de overleving van baseline tot 24 weken of belangrijke secundaire eindpunten van ademhalings- en spierkracht.

Bij de verkennende hoge dosis waren de eindpunten van spierkracht, zoals gemeten met handdynamometrie (HHD), verschillend tussen de actieve en placebogroepen in zowel de bovenste als onderste ledematen. In de spieren van de bovenste ledematen daalde de verkennende hoge dosisbehandelingsgroep 32% langzamer dan het gedeelde gelijktijdige placebocohort (nominale p = 0,014) en 37% langzamer in vergelijking met de placebogroep met alleen het regime (nominale p = 0,007). In de spieren van de onderste extremiteiten daalde de exploratieve hoge dosisbehandelingsgroep 62% langzamer dan zowel het gedeelde gelijktijdige placebocohort (nominale p = 0,037) als de placebogroep met alleen het regime (nominale p = 0,054). Bovendien was er een mogelijk signaal richting het vertragen van de afname van de ademhalingsfunctie, gemeten aan de hand van de trage vitale capaciteit (SVC) bij de deelnemers die de exploratieve hoge dosis namen.

Over het algemeen werd fosigotifator veilig en goed verdragen, zonder betekenisvolle veiligheidsverschillen tussen de doseringen. De percentages van bijwerkingen die door de behandeling ontstonden (TEAE's) waren vergelijkbaar tussen de gedeelde gelijktijdige placebogroep (89,7%) en de gecombineerde fosigotifatorgroep (90,6%). 

Evenzo ervoeren 26,2% en 25,2% van de deelnemers TEAE's die als behandelingsgerelateerd werden beschouwd in respectievelijk de gedeelde gelijktijdige placebogroep en de gecombineerde fosigotifatorgroep.

"Hoewel de resultaten van dit regime niet voldeden aan de primaire of belangrijkste secundaire uitkomstmaten van de proef voor de primaire dosis in week 24, suggereren de bevindingen bij de verkennende hoge dosis op spierkracht in zowel de bovenste als onderste ledematen en mogelijk in de ademhalingsfunctie dat dit doel en deze aanpak aanvullend onderzoek behoeven. We hebben aanvullende vooraf gespecificeerde subgroepanalyses en biomarkerwerk in behandeling van dit regime, evenals langetermijnwerkzaamheidsgegevens van deelnemers die doorgingen in de actieve verlengingsperiode van de behandeling. We blijven ons sterk inzetten om de effecten van fosigotifator bij ALS volledig te begrijpen en zullen de gegevens verder evalueren voordat we de volgende stappen bepalen", zegt Merit Cudkowicz, MD, MSc, hoofdonderzoekster en sponsor van de HEALEY ALS Platform Trial, directrice van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS, voorzitster van de afdeling Neurologie bij MGH en Julieanne Dorn hoogleraar Neurologie aan Harvard Medical School. "Elke stap die we zetten brengt ons dichter bij het vinden van effectieve behandelingen. Onze toewijding aan de ALS-gemeenschap is onverminderd en we zullen innovatieve paden in ons onderzoek blijven verkennen."

"We willen onze oprechte dank betuigen aan onze deelnemers, onderzoekers en medewerkers die hun tijd en expertise aan dit regime hebben besteed", zegt Senda Ajroud-Driss, MD, Regimen F co-lead en directrice van de Lois Insolia ALS Clinic bij het Les Turner ALS Center bij Northwestern Medicine en de Les Turner ALS Foundation/Herbert C. Wenske hoogleraar neurologie aan de Northwestern University, Feinberg School of Medicine in Chicago, Illinois. "De proef heeft tot nu toe substantiële klinische gegevens opgeleverd over dosering en de komende biomarkergegevens en subgroepanalyses zullen bijdragen aan toekomstige studies en ons helpen ALS beter te begrijpen."

                                                                                              
Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: persbericht Calico Life Sciences