Blootstelling aan toxische stoffen uit het milieu en pathogenese van ALS: Stand van Zaken en Onderzoeksperspectieven.

Korte samenvatting van het artikel over de invloed van omgevingsfactoren op de ontwikkeling van ALS.

Francesca Trojsi 1,2, *, Maria Rosaria Monsurrò 1,2 en Gioacchino Tedeschi 1,2

1 Afdeling Medische, chirurgische, neurologische, metabole en Aging Wetenschappen, Tweede universiteit van Napels, Piazza Miraglia 2, Napels 80138, Italië 2 Neurologisch Instituut voor diagnose en zorg "Hermitage Capodimonte", Via Cupa delle Tozzole 2, Napels 80131, Italië
Gepubliceerd: 24 juli 2013 (Dit artikel behoort tot de Special Issue Molecular Research in Neurotoxicology)
- Zie meer op: http://www.mdpi.com/1422-0067/14/8/15286#sthash.z64YCfdP.dpuf

Samenvatting:
Er is een ruime wetenschappelijke consensus dat Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) veroorzaakt wordt door gen-omgeving wisselwerking. In feite, gezien slechts 10 % van alle ALS-diagnoses een genetische oorzaak hebben, zou de gen-omgeving interactie het overige percentage van de gevallen voor zijn rekening kunnen nemen. Er is echter relatief weinig aandacht besteed aan omgevings-en levensstijl factoren die de stortvloed aan motor neurondegeneratie, leidend tot ALS, zou kunnen uitlokken, hoewel de blootstelling aan chemische stoffen, waaronder lood en bestrijdingsmiddelen - agrarische milieu, roken, intense fysieke activiteit, trauma en elektromagnetische velden werden geassocieerd met een verhoogd risico op ALS. Deze beschouwing geeft een overzicht van onze huidige kennis over mogelijke toxische oorzaken van ALS met de klemtoon op de rol van cyanobacteriën, zware metalen en pesticiden als mogelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van ALS. We zullen de meest recente data van epidemiologische studies en experimentele gegevens van dierlijke en cellulaire testen samenvatten, om aan te tonen dat de potentiële oorzakelijke verbanden tussen omgevings- toxische stoffen en ALS-pathogenese nog niet volledig zijn geconstateerd, en zodoende de noodzaak voor verder onderzoek rechtvaardigen.

Inleiding:
Gedurende de afgelopen jaren is het concept van ALS aan het veranderen van een klinisch gedefinieerd syndroom, gekenmerkt door degeneratie van motor neuronen, tot een multisysteem aandoening die sterke gelijkenisen vertoont met frontotemporale dementie. Neuropathologische en genetische bevindingen waren aanleiding tot de vooronderstelling van een nieuw model voor ALS-pathogenese, en dit sterk beïnvloed door de toename van eiwitaggregaten in het cytoplasma van de degenerende neuronen. Het is zelfs zo dat nieuw bewijs de visie ondersteunt dat foutief opplooien van eiwitten gelinkt aan ALS een aanzienlijk invloed kunnen hebben bij het uitlokken van de neurodegeneratieve processen. Meer bepaald de gemuteerde types zoals superoxide dismutase 1 (SOD1) en TAR DNA bindend eiwit 43 kDa (TDP - 43) zijn sleutelmoleculen betrokken bij de pathogenese van respectievelijk familiale (fALS) en sporadische ALS (sALS). Het wordt steeds duidelijker dat ALS een polygene ziekte is met een variabele penetratie.Bovendien, gezien sALS ongeveer 90% van de ALS-gevallen vertegenwoordigt, stelt men als hypothese dat blootstelling aan milieuverontreinigende stoffen kan inwerken op individuele genetische gevoeligheid en daardoor een belangrijke rol spelen in de pathogenese van de ziekte.

In deze beschouwing willen we een overzicht geven van recente ontwikkelingen over mogelijke toxische etiologien van ALS, voornamelijk deze ontstaan in de afgelopen vijf jaar, nadrukleggend op de huidige kennis over cyanobacteriën, zware metalen en pesticiden. Verder zullen we het voornamelijk hebben over het intrigerende bewijs van gen-omgevingsinteracties als mogelijke aanleiding van het neurodegeneratieve proces, parallel aan het multifactoriële model voor ALS-pathogenese volgens welke genetische en ecologische componenten complementair moeten zijn om zo een totaalbeeld te vormen.

Slotopmerkingen en Toekomstperspectieven:
De principes van de motor neuron degeneratie bij ALS worden steeds verder uitgediept. De heterogeniteit van de verscheidene, mogelijk etiologische factoren die neurodegeneratie kunnen induceren bij ALS, (gaande van mutaties van de ubiquite-eiwit decoderende genen als aaseters of van modulatoren van gentranscriptie tot momenteel nog onzekere omgevingsfactoren,) accentueert het multifactoriële karakter van de ziekte. Daarom, baserend op bewezen relevantie van de gen-omgeving wisselwerking voor alle omgevingsoorzaken van ALS, zou de effectieve rol van omgevingsrisicofactoren voor ALS-pathogenese diepgaand onderzocht moeten worden door vergaand onderzoek op zowel epidemiologische en genetische vlak. Hierbij kunnen zowel cellulaire proeven als dierproeven van nut zijn bij het verkennen van de basisbiochemie van de motor neuron degeneratie. Bij gebrek aan duidelijke literatuur over de bijdrage van meerdere vatbaarheidsfactoren, samengaand met de ALS-pathogenese, zou de vaststelling van tegenstrijdige resultaten de mogelijke rol van omgevingsgiftstoffen kunnen verklaren. Bovendien moeten bijkomend prospectieve studies zich richten op specifieke doelgroepen en op de inschatting van mogelijke verontreinigingsbronnen, met behulp van omgeving nabootsende technieken en geografische informatiesystemen

In feite zou de recente beschikbaarheid van grote hoeveelheden gegevens, zoals op populatie gebaseerde ALS-registers voor vaststelling en opsporingsdetectie, kunnen bijdragen tot nuttige informatie en interessante aanwijzingen geven voor dieper inzicht in de etiopathologie van de ziekte. Gebaseerd op aantoonbaar epidemiologisch en experimenteel bewijs, blijken cyanotoxine BMAA, Se en pesticiden enkele biologische mogelijkheden te vertonen, zowel als uitlokkende factoren als veroorzakers voor ALS. Waarbij enkel PON genen een mogelijke inbreng blijken te hebben voor het dempen van de effecten door omgevingstoxines in het induceren van ALS??. De weinige of tegenstrijdige resultaten over de betrokkenheid van Pb, Hg, elektrische schokken en EMF bij de ALS-pathogenese is waarschijnlijk te wijten aan methodologische beperkingen van de studies over deze onderwerpen, zoals lage statistische invloed, voorstellingsmisclassificatie, en nog steeds onvoldoende controle op verstorende variabelen (confounders). Opmerkelijk is dat het, in het afgelopen decenium, nieuwe domein van epigenetica onthulde dat DNA veranderingen, waaronder DNA -gebonden histonen, DNA-methylatie, en chromatine hervorming, die afhankelijk kan zijn van omgevingsfactoren, zoals levensstijl, voeding en toxine blootstelling, ook niveaus van genregulatie en alter genexpressie versterken. Om het ontstaan en verloop van de ALS-ziekte te verklaren zijn de epigenetische factoren waarschijnlijk veel beter geschikt dan de genetische, aangezien de afwijkende, epigenetische patronen gedurende de gehele levensduur kunnen verworven worden. Een hypothese is dat levenslange omgevingsblootstelling resulteren in een falen van behoud van epigenetische homeostase in het CZS, dat op zijn beurt aanleiding geeft tot afwijkende genexpressie en zo bijdraagt tot de dysfunctie van het CZS en in sommige gevallen de ontwikkeling van ALS. Deze epigenetische modulatie is vrij gelijkaardig aan hetgene dat beschreven wordt tijdens veroudering en geassocieerd met het verlies van normaal fenotypische plasticiteit tenopzichte van externe omgevingssignalen.
Verdere studies zijn nodig om dit intrigerend pathogenetisch mechanisme te onderzoeken en om uiteindelijk nieuwe therapeutische objectieven te identificeren.

Samenvatting door Karla, ALS Liga