Uit de nieuwe overlevingsgegevens van AB Science blijkt dat masitinib de overlevingsduur in geval van ALS met 25 maanden verlengt vergeleken met placebo

02-08-2021

DE OPVOLGING OP EEN LANGE TERMIJN VAN 75 MAANDEN WEES UIT DAT MASITINIB DE OVERLEVINGSDUUR IN GEVAL VAN AMYOTROFISCHE LATERALE SCLEROSE VERLENGDE MET 25 MAANDEN IN VERGELIJKING MET PLACEBO, OP VOORWAARDE DAT DE BEHANDELING IN EEN VROEG ZIEKTESTADIUM START.

PUBLICATIE VAN DE OVERLEVINGSGEGEVENS VOOR DE OPVOLGING OP LANGE TERMIJN IN HET DOOR MEDEWETENSCHAPPERS GEREVISEERDE TIJDSCHRIFT THERAPEUTIC ADVANCES IN NEUROLOGICAL DISORDERS.

AB Science SA kondigde de publicatie aan van een verhandeling met de titel ‘Long-term Survival Analysis of Masitinib in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ (‘Overlevingsanalyse op lange termijn van masitinib voor amyotrofische laterale sclerose’) in het door medewetenschappers gereviseerde tijdschrift Therapeutic Advances in Neurological Disorders (TAND). Het betreft de publicatie van geheel nieuwe gegevens over de overlevingsanalyse op lange termijn van masitinib als aanvullende therapie bij riluzol bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). De gegevens zijn afkomstig van het gerandomiseerde klinisch onderzoek AB10015.

De overlevingsanalyse volgde alle patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd in studie AB10015 voor een gemiddelde duurtijd van 75 maanden vanaf de datum van de diagnose. Bij ALS-patiënten met milde tot matige ziekte-ernst aan de basislijn bleek dat een behandeling van 4,5 mg/kg/dag met masitinib (n=50) als aanvulling bij een standaardbehandeling met riluzol de overlevingsduur verlengde met 25 maanden in vergelijking met patiënten die enkel met riluzol werden behandeld (n=63) (mediaan OS van 69 versus 44 maanden, respectievelijk, P=0,037) met een met 44% gereduceerd risico op overlijden. Tot de mensen met milde tot matige ALS behoorden patiënten die geen last hadden van een volledig verlies van of ernstige schade aan de ALSFRS-gerelateerde functionaliteit op het moment dat de behandeling met masitinib werd gestart (d.w.z. patiënten met een score van ten minste 2 op elke individuele ALSFRS-R-component). Deze populatie stemt nauw overeen met het patiëntcohort dat werd gerekruteerd voor de bevestigende fase 3-studie AB19001.

Dr. Jesús S. Mora, M.D., directeur van de ALS-afdeling van het Hospitaal San Rafael in Madrid, en hoofdauteur van dit artikel, leverde de volgende commentaar: “Deze publicatie vormt een nieuwe significante wetenschappelijke mijlpaal in onze zoektocht naar een nieuwe behandeling voor ALS. De omvang van het overlevingssignaal dat we vaststelden voor masitinib in vergelijking met placebo is erg bemoedigend en de gegevens van studie AB10015 hebben nu een consistent significant behandelingseffect aangetoond in termen van globale overlevingsduur, risicoratio, een vertraagde ratio van functionele afname, en een vertraagde achteruitgang van de ademhalingsfunctie en de levenskwaliteit.”
Professor Albert Ludolph, voorzitter van het departement Neurologie aan het Universitair Hospitaal en de Medische Faculteit van Ulm en hoofdonderzoeker van studie AB19001, zegt het volgende: “Deze overlevingsgegevens op lange termijn, met een gemiddelde opvolgingsperiode van 75 maanden vanaf de diagnose, suggereren dat masitinib een substantieel overlevingsvoordeel kan opleveren als de behandeling wordt gestart nog voor er een substantieel verlies van functionaliteit intreedt. Deze bevindingen stroken met de therapeutische doelstelling voor masitinib ter behoud van de neuromusculaire functies. De lopende bevestigende fase 3-studie (AB19001) bij ALS-patiënten met milde tot matige achteruitgang van de functionaliteit aan de basislijn, strookt zeer goed met deze populatie.”

Deze overlevingsgegevens werden bevestigd door het effect dat werd waargenomen bij de eindpunten van ∆ALSFRS-R in week 48 en bij de progressievrije overlevingsduur (PVO, een tijd-tot-gebeurtenis-analyse) voor dit patiëntcohort. Dit biedt verdere ondersteuning voor de premisse van een groter behandelingseffect wanneer masitinib wordt gestart in een vroeger ziektestadium. Wat strookt met eerdere gecommuniceerde resultaten over studie AB10015 [2], is dat er geen overlevingsvoordeel op lange termijn werd vastgesteld voor het globale masitinib 4,5 mg/kg/dag -cohort van studie AB10015 (d.w.z. ongeacht de ziekte-ernst aan de basislijn of de ALSFRS-R-progressieratio na de aanvang) of voor de lagedosis (3,0 mg/kg/dag) -behandelingssectie met masitinib.

Deze overlevingsresultaten op lange termijn stroken met het werkingsmechanisme van masitinib, dat de microgliaal gerelateerde ziekteprogressie aanzienlijk vertraagt, en dat de denervatie van mastcel gerelateerde neuromusculaire juncties en Schwann-cel gemedieerde neuro-inflammatie voorkomt [3-7]. Op basis van dit werkingsmechanisme verwachten we dat masitinib betere resultaten zal opleveren als het in een vroeg stadium van het ziekteverloop wordt toegediend, op een moment dat de grotere motoneuronen innerverende type IIb-vezels nog steeds functioneren en nog altijd in staat zijn terminale takken voort te brengen om eerder gedenerveerde eindplaten te reïnnerveren (verbeterde voortbrengingscapaciteit zou de motorische functie langer behouden en de ALSFRS-R-achteruitgang vertragen).

Over studies AB19001 en AB10015

Ter herinnering: studie AB19001 is een internationale, over meerdere centra gespreide, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-parallelgroep-, fase 3-studie ter vergelijking van de efficiëntie en veiligheid van masitinib in combinatie met riluzol met placebo in combinatie met riluzol voor de behandeling van ALS-patiënten ALS.
De studie moet de eerder verschenen resultaten bevestigen van de eerste fase 2b/3 studie (AB10015) [2], die aantoonde dat masitinib met een dosis van 4,5 mg/kg/dag in combinatie met riluzol de afname op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALSFRS-R) met 27% terugbracht vergeleken met enkel riluzol na week 48 (p-waarde < 0,05).
De rekrutering voor de studie mikt op mensen met ALS die lijden aan milde tot matige functionaliteitsproblemen aan de basislijn. Dit sluit nauw aan bij de patiëntpopulatie die het grootste overlevingsvoordeel vertoonde met masitinib in de overlevingsanalyse op lange termijn. Het primaire eindpunt van studie AB19001 is de absolute verandering vanaf de basislijn van de functionele score zoals gemeten door ALSFRS-R na 48 weken van behandeling.

Over het werkingsmechanisme van masitinib bij ALS

Masitinib (AB1010) is een orale tyrosinekinaseremmer waarvan de neuroprotectieve werking bij neurodegeneratieve ziektes is aangetoond. Dit gebeurt via de inhibitie van mastcellen en microglia-/macrofage activiteit, mogelijk door de omschakeling van het neuro-immune systeem van een neurotoxische toestand naar een neuroprotectieve toestand via het remodelleren van de neuronale micro-omgeving. Mastcellen, macrofagen en microglia zijn types van aangeboren immuuncellen die aanwezig zijn in het centrale zenuwstelsel. Er is steeds meer bewijs dat hen impliceert in de pathofysiologie van neurodegeneratieve ziektes zoals ALS, progressieve vormen van multiple sclerose en de ziekte van Alzheimer.

De beweegredenen om masitinib te gebruiken bij ALS-patiënten worden ondersteund door sterk bewijsmateriaal voor het feit dat de farmacologische werking van masitinib in microglia en mastcellen de microgliaal gemedieerde ziektevoortgang kan vertragen, neuro-inflammatie kan verminderen, en de degeneratieve neuronale micro-omgeving kan moduleren in zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: AB Science
 

Noot van de redactie
Enige voorzichtigheid tot overinterpretatie dient aan de dag te worden gelegd, aangezien deze studieresultaten slechts werkzaamheid van het product aantonen in de hoogste geteste dosis, en slechts wanneer de behandeling wordt gestart nog voor er een substantieel verlies van functionaliteit intreedt tijdens een matig tot mild ALS ziekteproces.
 

Share