Update van Biogen over de meeting van het adviescomité van het FDA over tofersen

30-01-2023

Op 23 januari 2023 liet het Federal Register weten dat het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) een online vergadering zal beleggen van zijn Adviescomité voor Geneesmiddelen van het Perifere en Centrale Zenuwstelsel voor de nieuwe geneesmiddelen-aanvraag (NDA) voor tofersen, een experimenteel product ter behandeling van superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS). De vergadering vindt plaats op 22 maart 2023 en kan live worden gestreamd.

Volgens het bericht wil het FDA het achtergrondmateriaal niet later dan twee werkdagen voor de meeting openbaar maken. Het FDA meldt wel dat het dit materiaal pas op de dag van de vergadering kan posten op zijn website.

SOD1-ALS is een bijzonder zeldzame genetische vorm van ALS die zowat 330 mensen in de VS treft. Het gaat om een progressieve vorm van de ziekte die het dagelijks functioneren ernstig verstoort en die steevast dodelijk is. De NDA van Biogen voor tofersen zal prioriteit krijgen van het FDA in het raam van het traject voor versnelde goedkeuring. De actiedatum onder de Prescription Drug User Fee Act is 25 april 2023.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Press release Biogen

26 januari 2023

FDA onderzoekt de mogelijke goedkeuring van tofersen tegen ALS

De commissieleden zullen de gegevens van het VALOR fase 1/2/3-onderzoek beoordelen.

Het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) heeft een vergadering aangekondigd van een adviescomité ter goedkeuring van tofersen, een experimentele therapie van Biogen ter behandeling van een vorm ALS die wordt veroorzaakt door SOD1-genmutaties.

Deze meeting van het Adviescomité voor Geneesmiddelen van het Perifere en Centrale Zenuwstelsel vindt plaats op 22 maart en zal op basis van de biomerkergegevens van het VALOR fase 1/2/3-onderzoek (NCT020623699) uitmaken of tofersen kan worden goedgekeurd.

Het FDA nam de therapie in juni voor het eerst onder de loep in het raam van zijn traject voor versnelde goedkeuring, waardoor de therapie voorwaardelijke goedkeuring kan genieten op basis van vroege klinische gegevens die wijzen op efficiëntie.

De beslissing had al op 25 januari moeten vallen, maar doordat het agentschap bijkomende gegevens wenste, werd de deadline opgeschoven naar 25 april.

SOD1-genemutaties komen voor bij zowat 20% van de mensen die lijden aan familiale ALS en bij ongeveer 2% van de sporadische ALS-gevallen. Deze mutaties produceren een giftige vorm van het SOD1-enzym, dat dan schadelijke klonters vormt in zenuwcellen, waardoor die slecht gaan functioneren.

Tofersen wordt intrathecaal (in het ruggenmergkanaal) ingespoten. Het is een therapie op basis van RNA die is ontworpen om het toxische SOD1 in toom te houden en de cellulaire functie te vrijwaren. Dit gebeurt door SOD1-mRNA-moleculen te binden. Die worden op basis van het gen aangemaakt, doen dienst als mal voor eiwitproductie en worden als doelwit gekozen voor afbraak.

De experimentele therapie werd onderzocht in de driedelige VALOR-studie. Uit fase 1/2 bleek dat enkelvoudige en meervoudige opgedreven doses van het middel over het algemeen goed worden verdragen en de SOD1-niveaus verlagen in het cerebrospinaal vocht (CSF, de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omgeeft).

Fase 3 was gerandomiseerd en ontworpen om de veiligheid en efficiëntie van tofersen te onderzoeken bij 108 patiënten, van wie er 60 kampten met een snel ziekteverloop. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan acht intrathecale injecties van ofwel tofersen, ofwel een placebo, gespreid over een periode van zes maanden.

Gemengde resultaten

Dit onderdeel kon niet aantonen dat tofersen het ziekteverloop significant kan vertragen bij patiënten bij wie de ziekte snel vordert, en dat was nochtans het primaire doel. Anderzijds leidde de therapie in tegenstelling tot placebo tot een pertinente afname van het giftige SOD1-eiwit en van de niveaus van de neurofilament lichte ketting (NfL), een merker van zenuwcelschade.

95 deelnemers die fase 3 van VALOR afrondden, besloten deel te nemen aan een open-label extensiestudie (NCT03070119), waarbij ze nog maximaal zeven jaar tofersen kregen.

Gegevens van het placebogecontroleerde deel en de open-label extensie suggereren dat een langetermijnsbehandeling met tofersen de voortgang van ALS op een significante en klinisch betekenisvolle manier kan vertragen.

Patiënten die tijdens fase 3 met tofersen startten, zagen hun score op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R) met slechts 6 punten afnemen. Bij diegenen die begonnen met een placebo en pas zes maanden later tofersen begonnen te nemen, bedroeg die afname 9,5 punten. Ook metingen van de longfunctie en de spierkracht vielen ten gunste van de vroege starters uit.

Bijkomende analyses suggereerden dat een vroegtijdige afname van de NfL-niveaus na de behandeling een tragere ziektevoortgang op termijn kan voorspellen.

De vergadering van het adviescomité van het FDA zal beslissen of de goedkeuring van tofersen uitsluitend kan worden gebaseerd op de veranderingen van de NfL-biomerkerniveaus als indicator van ziektevoortgang. Presentaties van Biogen en anderen kunnen worden bekeken, gecapteerd en opgenomen via een online platform.

Tofersen wordt ook onderzocht door de Europese Unie.

Intussen gaat Biogen verder met de evaluatie van tofersen in de lopende fase 3 ATLAS-studie (NCT04856982). Daarbij zullen zowat 150 patiënten met SOD1-mutaties betrokken zijn. Hiervoor komen mensen in aanmerking die kampen met verhoogde NfL-niveaus – hetgeen wijst op zenuwschade – maar die nog geen tekenen van ALS vertonen.

Het onderzoek zal nagaan hoeveel deelnemers ALS-symptomen vertonen na één jaar behandeling met tofersen dan wel een placebo. Niet alleen de veiligheid, maar ook de ziektevoortgang, de NfL-niveaus, de longfunctie en de overlevingsduur zullen worden beoordeeld.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today
 

Share