VEGF

29-09-2004

Misschien las U in de krant dat het wetenschappelijk tijdschrift Nature in mei dit jaar (vol 429 pag 413) een artikel publiceerde over de behandeling van Amyotrofische Laterale Sclerose met VEGF. Een van de auteurs in deze publicatie is Prof. Peter Carmeliet van de Katholieke Universiteit Leuven. Zijn stem hoorde U misschien ook in het ochtendbulletin van radio 1 die dag, maar de werkelijke aard van het onderzoek kon U evenwel uit de persberichten niet opmaken. Daarom vroegen wij Prof. Lieve Moons, die nauw betrokken is bij dit onderzoek, ons nader toe te lichten tijdens ons Contactweekend 2004 in De Haan.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve aandoening waarbij de motorische zenuwen, die ons in staat stellen te bewegen, geleidelijk aan en selectief afsterven. Hierdoor zal een ALS patient progressief verlamd geraken en verliest hij onder meer de mogelijkheid om te spreken, te slikken en te wandelen. In de Verenigde Staten heet ALS ook nog de ziekte van Lou Gehrig, genoemd naar de legendarische honkbalspeler die in 1941 door ALS werd geveld. In Europa wordt ALS ook wel de ziekte van Hawking genoemd, naar de Britse astrofysicus, geroemd om zijn opmerkelijke intelligentie. Dat deze niet afneemt naarmate de ziekte vordert, is typerend voor alle ALS Patienten. De zenuwen die niet motorisch zijn, worden namelijk niet aangetast, en dus blijven ALS patienten normaal voelen, horen en denken. Tot op heden, is ALS ongeneeslijk, en het enige wettelijk-toegelaten geneesmiddel is riluzole. Dit geneesmiddel kan het ziekteverloop echter maar in beperkte mate vertragen en dus, blijft er een dringende nood aan nieuwe en betere geneesmiddelen.

Zowat 10 jaar geleden werd door onderzoekers in Chicago een transgene muis gemaakt met een erfelijke overexpressie van een menselijk gemuteerd eiwit, genaamd SOD. De onderzoekers stelden vast dat de muizen op vrij jonge leeftijd (4 maanden) verlamd geraakten en stierven aan pathologische kenmerken die sterk geleken op deze die voorkomen bij ALS patienten. Sindsdien worden deze mutante SOD-muizen als het gouden standaard diermodel gebruikt in het onderzoek naar ALS. Vier jaar geleden werd vervolgens, in het laboratorium van Prof. P. Carmeliet in Leuven, aangetoond dat de Vasculaire Endotheliale Groeifactor (VEGF), in feite een eiwit dat bloedvatgroei induceert en stimuleert, ook belangrijk is voor het functioneren van de motorische zenuwen. Er werden namelijk transgene muizen gemaakt die minder VEGF produceren in het centrale zenuwstelsel en men stelde vast dat deze muizen ook een progressieve vorm van motorneurondegeneratie vertoonden. Bovendien kon het onderzoeksteam ook aantonen dat ALS patienten minder VEGF produceren. Uit al deze gegevens ontstond stilaan het vermoeden dat een verhoogde dosis VEGF de motorische zenuwen van ALS patienten mogelijks zou kunnen beschermen.

Ondertussen hadden onderzoekers in Oxford een methode bedacht om het VEGF eiwit in motorische zenuwen binnen te smokkelen, namelijk door gebruik te maken van een virus. Dergelijke virussen die genetisch materiaal in onze cellen kunnen brengen en zo kunnen optreden als vervoerders van therapeutische genen noemt men vectoren. De vector die door het Britse bedrijf Oxford Biomedica werd ingeschakeld om het VEGF gen in de ALS-muizen op de juiste plaats tot expressie te brengen, is gebaseerd op een lentivirus. Het is een recent ontwikkelde vector waarvan geweten is dat hij via de spieren binnendringt in de zenuwbanen en vandaar kan migreren naar de cellichamen van die zenuwen (neuronen), waar hij de genen aflevert. De vector werd eerst uitgebreid getest door bij muizen een testgen in te brengen. Dit gen veroorzaakt een kleuring daar waar het geproduceerde eiwit actief wordt. In samenwerking met het onderzoeksteam van Prof. P. Carmeliet werd vervolgens een virale vector, voorzien van het VEGF gen, ingespoten in verschillende motorische spieren van SOD-muizen. Er kon worden aangetoond dat het virus met het gen naar de motorneuronen in het ruggenmerg werd getransporteerd, om daar de productie van VEGF te bewerkstelligen. Na deze behandeling stelden de SOD-muizen het goed, hun levensverwachting verhoogde met 30%, en er werden geen toxische bijwerkingen vastgesteld. Bovendien bleek dat een behandeling die pas start bij de eerste verlammingsverschijnselen en dus na afsterven van zenuwbanen, ook goede resultaten gaf. Dit is belangrijk voor de klinische toepassing, want ALS kan in meer dan 90% van de gevallen niet voor de aanvang vastgesteld worden. Het gunstig resultaat van deze VEGF-behandeling was bovendien duidelijk groter dan ooit beschreven voor enig ander getest eiwit en maakt het tot een van de meest veelbelovende therapie?n van het moment. Toch moeten we ook hier wat relativeren. Virale gentherapie heeft namelijk een aantal beperkingen. De vector die gebruikt werd voor VEGF, introduceert het gen in het genoom van de patient, maar men heeft nog geen controle over de plaats van de insertie. Als de vector door de insertie een ander belangrijk gen, bijvoorbeeld een kankergen, in twee klieft, dan kan dat ernstige gevolgen hebben. Gentherapie is bovendien moeilijk te doseren: te veel, te weinig; men weet niet goed hoe men dat kan bijsturen. Ondanks deze onzekerheden is het erg waarschijnlijk dat er in de toekomst kleine klinische studies met gentherapie opgestart worden. Immers, de therapeutische effecten verkregen door gentherapie met VEGF in de muizen waren erg groot. Bovendien is ALS een vreselijke aandoening die bijna altijd fataal is. En velen zullen bereid zijn om de risico?s te aanvaarden bij het zoeken naar een afdoende behandeling. Als alternatief voor de complexe toedieningswijze en risico s die onafscheidelijk verbonden zijn met gentherapie, zoekt men nu in het laboratorium van Prof. P. Carmeliet ook naar andere manieren om het VEGF eiwit toe te dienen. Zo is heel recent gebleken dat chronische infusie van recombinant VEGF eiwit, rechtstreeks in het cerebrospinaal vocht van SOD-ratten, door middel van een osmotische pomp die onderhuids geimplanteerd werd, de motorperformantie (beweeglijkheid) en de levensduur van de behandelde ratten aanzienlijk verlengde. Aangezien het cerebrospinal vocht rond het hersen- en ruggenmergweefsel circuleert, resulteert deze toedieningswijze immers ook in een continue verdeling van VEGF over alle delen van het centrale zenuwstelsel. In een eerste experiment werd de behandeling gestart alvorens er klinische symptomen van verlamming zichtbaar zijn. De VEGF-behandelde SOD-ratten vertoonden een duidelijk verlengde levensduur. Vervolgens werd in een tweede experiment de behandeling pas gestart bij het optreden van de eerste klinische verschijnselen, wanneer al een deel van de motorneuronen afgestoven zijn. Ook hier gaf de VEGF toediening een positief effect op het optreden van de verlammingsverschijnselen en overleefden de VEGF-behandelde ratten langer. Omdat VEGF-toediening via het cerebrospinaal vocht gemakkelijker te doseren is, zou een dergelijke behandelingswijze sneller toegang kunnen krijgen tot de kliniek. Maar zo ver zijn we spijtig genoeg nog niet. Al toont dit onderzoek toch aan hoe onderzoekers in Belgie, alsook in de rest van de wereld, naarstig op zoek zijn naar betere behandelingen voor deze erg dramatische en zeer complexe aandoening.

Dit artikel werd geschreven Diether Lambrechts, Erik Storkebaum, Lieve Moons en Peter Carmeliet, allen werkzaam in het Centrum voor Transgene Technologie en Gentherapie, Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie, Campus Gasthuisberg, Herestraat 49, B-3000 Leuven, Belgium

Nota

Aangezien dit onderzoek vele vragen kan oproepen, wensen we U door te verwijzen naar een speciaal e-mail adres van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie. Iedereen met vragen omtrent dit onderzoek kan zich wenden totpatienteninfo@vib.be

Share