Verlies van STMN2-eiwit draagt bij tot progressie van ALS, zo blijkt uit onderzoek

De TDP-43 eiwitafwijkingen die kenmerkend zijn voor de meeste ALS-gevallen dragen bij tot het verlies van motorische neuronen, voornamelijk door de functie van een eiwit genaamd stathmin-2 (STMN2) te beperken, zo blijkt uit een studie.

Volgens de onderzoekers kan het stimuleren van de STMN2-niveaus een nuttige aanpak zijn bij de behandeling van ALS.

"De demonstratie dat STMN2 een functioneel relevant doelwit is, is een belangrijke stap voorwaarts voor de ontwikkeling van rationele behandelingen voor deze verwoestende ziekte", schreef het team.

Een experimentele therapie met de naam QRL-201, die de productie van STMN2 moet verhogen, zal naar verwachting dit jaar in klinische tests worden opgenomen. Het bedrijf dat die therapie ontwikkelt, Quralis, was niet betrokken bij het hier gerapporteerde werk.

De studie “Loss of Stathmin-2, a hallmark of TDP-43-associated ALS, causes motor neuropathy” ("Verlies van Stathmin-2, een kenmerk van TDP-43-geassocieerde ALS, veroorzaakt motorische neuropathie") werd gepubliceerd in Cell Reports.

ALS wordt gekenmerkt door disfunctie en afsterven van motorische neuronen, de zenuwcellen die beweging controleren. Een van de moleculaire kenmerken die bij bijna alle ALS-patiënten worden aangetroffen, zijn abnormale klonters van het TDP-43-eiwit in zenuwcellen, waarvan wordt aangenomen dat ze bijdragen tot de progressie van de ziekte.

STMN2 essentieel voor groei en herstel van zenuwcellen

TDP-43 helpt normaal gesproken bij het reguleren van RNA splitsing, waarbij in feite wordt bepaald welke delen van bepaalde genen worden "gelezen" om eiwitten te maken. Uit eerder onderzoek is gebleken dat in ALS-cellen met TDP-43-afwijkingen deze veranderingen leiden tot een verminderde productie van STMN2, een eiwit dat essentieel is voor neuronale groei en herstel.

De wetenschappers voerden een reeks experimenten uit om na te gaan of lagere STMN2-niveaus als gevolg van TDP-43-disfunctie zouden kunnen bijdragen tot ALS-progressie. In het team zaten verschillende medewerkers van Disarm Therapeutics, een bedrijf dat nu eigendom is van Eli Lilly.

In eerste celexperimenten toonden de onderzoekers aan dat verlaagde STMN2-niveaus afwijkingen veroorzaken in de groei van axonen - de lange, draadachtige structuren die zenuwcellen gebruiken om met elkaar en de rest van het lichaam in verbinding te staan.

Met behulp van genetische manipulatie creëerden de wetenschappers STMN2 "knock-out" muizen die dit eiwit in geen enkele van hun cellen kunnen aanmaken. Ze creëerden ook muizen waarbij de knock-out beperkt bleef tot motorneuronen, terwijl alle andere celtypes het vermogen om STMN2 te maken behielden.

In vergelijking met hun gezonde soortgenoten stierven de knock-out muizen in de eerste weken na de geboorte sneller, maar degenen die het overleefden tot de volwassenheid "lijken gezond en vertonen een normaal gedrag", aldus de onderzoekers. Motorische functiebeoordelingen toonden echter aan dat de grijpkracht en het tastvermogen van de muizen "ernstig waren aangetast".

Analyses van de zenuwen van de muizen toonden geen veranderingen in het aantal axonen of duidelijke verschillen in axonale gezondheid bij de knock-out muizen. De onderzoekers vonden echter opmerkelijke verschillen in de neuromusculaire juncties (NMJ's) van de muizen, de plaats waar het uiteinde van een axon in contact komt met een spiercel.

Patroon van motorische problemen weerspiegelt het verloop van ALS

Normaal is de NMJ een sterk georganiseerde structuur waar de zenuwcel signaalmoleculen kan afscheiden die worden gedetecteerd door receptoreiwitten op de spiercel en zo de spiersamentrekkingen regelen. Maar in de knock-out muizen is het NMJ "ernstig ontregeld", schreven de onderzoekers.

Het was zelfs zo ongeorganiseerd dat de onderzoekers moeite hadden om te vertellen welke zenuwen signalen gaven aan welke spiercellen in de knock-out muizen, terwijl deze verbindingen normaal gesproken heel duidelijk zijn in gezonde muizen.

Volgens de wetenschappers is dit waarschijnlijk het gevolg van degeneratie in het verste deel van de zenuw dat contact maakt met de NMJ, ook wel presynaptische degeneratie genoemd. NMJ's verder van het midden van het lichaam (bv. in de achtervoeten) waren ernstiger aangetast, wat over het algemeen ook het patroon is van motorische disfunctie bij mensen met ALS.

Opmerkelijk is dat de motorische functie en NMJ-defecten bij muizen die alleen STMN2 missen in hun motorneuronen over het algemeen vergelijkbaar waren met die van muizen die het eiwit in al hun cellen missen. Dit suggereert dat het effect van het eiwit op motorische neuronen celautonoom is, wat betekent dat de cel afhankelijk is van zijn eigen toevoer van het eiwit.

"Deze gegevens sluiten de mogelijke betrokkenheid van andere celtypes niet uit, maar, wat belangrijk is, ze tonen aan dat er een cel-autonome vereiste is voor STMN2 in motorneuronen en dat het verlies van STMN2 in motorneuronen voldoende is om een distale motorische neuropathie te veroorzaken," schreven de wetenschappers.

Vervolgens ontwikkelden de onderzoekers muizen die het STMN2-eiwit produceerden, maar in lagere niveaus dan normaal, zoals bij mensen met ALS. Deze muizen hadden een normale motoriek en NMJ-functie als jonge volwassenen, maar ontwikkelden geleidelijk motorische zwakte en vertoonden tekenen van presynaptische degeneratie bij de NMJ's naarmate ze ouder werden.

"Deze gegevens ondersteunen sterk de hypothese dat een afname van STMN2-eiwitniveaus bijdraagt tot ALS-pathologie (ziekteontwikkeling) en suggereren dat het herstel van normale STMN2-eiwitniveaus bij patiënten met ALS met TDP-43-pathologie het behoud van de NMJ en de motoriek zou kunnen bevorderen," concludeerden de wetenschappers.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: ALS News Today