Verslag infosessie Wetenschapelijk Onderzoek ALS 19-12-2022
Maandagnamiddag 19 december 2022, van 12u30 tot 16u00, organiseerden we onze tweede gratis maandelijkse infosessie in onze kantoren aan de Vaartkom 17 in Leuven, rond het thema onderzoek en studies bij ALS.
Dat onze infosessies op korte tijd goed gekend zijn bij pALS, familie, begeleiders en zorgprofessionals, konden we aangenaam vaststellen aan de talrijke opkomst.
De zoektocht naar effectieve therapieën voor ALS staat immers stip op één op het prioriteitenlijstje van elk van ons.
Een kwarteeuw nadat riluzole werd goedgekeurd om op de Europese markt te worden gecommercialiseerd, liggen er momenteel maar liefst 2 potentiële nieuwe therapieën voor ALS op de evaluatietafel van het European Medicines Agency (EMA). De jarenlange inspanningen van academische ALS-onderzoekers en van vele farmabedrijven beginnen duidelijk vruchten af te werpen.
Hoe onderzoekers daartoe komen, welke klinische studies er momenteel lopen en welke uitdagingen er daarbij nog zijn, werd ons haarfijn gepresenteerd door Prof. Ludo Van Den Bosch en Prof. Philip Van Damme.
Prof. Ludo Van Den Bosch is hoofd van het Lab. Neurobiologie verbonden aan KU Leuven en het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). Hij belichtte uitvoerig de verschillende pistes in het fundamenteel onderzoek die zijn team jonge internationale onderzoekers volgen om de biologie van ALS te begrijpen. Door het ontrafelen van de onderliggende biologische mechanismen van ALS identificeren zij therapeutische doelwitten, die vervolgens klinisch vertaald kunnen worden.
Ze bestuderen daarbij verschillende modellen die het ALS ziekteproces nabootsen, gaande van in vitro onderzoek in cellijnen, over fruitvliegjes en zebravissen, knaagdieren, en patiëntmateriaal.
Een belangrijke technologische evolutie daarbij is het aanwenden van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) verkregen uit huidbiopsieën van patiënten. Uit dergelijke iPSCs kunnen in het laboratorium de belangrijkste celtypes die een rol spelen in ALS worden afgeleid, waaronder de hoofdrolspelers motorneuronen en spieren, maar ook de ondersteunende celtypes astrocyten, microglia en Schwann cellen. Het was fascinerend om zien dat in een ‘ruggenmerg-op- een-chip’ opstelling hun gezonde biologische interactie kan worden nagebootst, en kan worden aangetoond dat er bij ALS een groot verlies is van de aanhechtingspunten van motorneuronen op spieren, de zgn. neuromuscular junctions. Meer nog, het Lab. Neurobiologie identificeerde een molecule (HDAC6 inhibitor) die dit verlies van neuromusculaire junctions kan terugdraaien.
Op basis van dit fundamenteel onderzoek werd in 2019 het Leuvense biotechbedrijf Augustine Therapeutics opgericht dat nog verbeterde HDAC6 inhibitoren ontwikkelt. Alles staat dus in de steigers om een potentiële ALS therapie van eigen bodem te testen.
Vragen na afloop van deze presentatie:
• Hoe ver staat Criper-Cas9 technologie om genetische fouten bij ALS te herstellen?
Prof. Van Den Bosch: Dit is inderdaad een revolutionair krachtig instrument. Voorlopig wordt het nog slechts toegepast voor onderzoeksdoeleinden. Er is zeker potentieel voor klinische toepassing, maar daarvoor dienen o.a. nog ethische aspecten te worden uitgeklaard.
• Werkt het Lab. Neurobiologie internationaal samen met andere onderzoeksgroepen?
Prof. Van Den Bosch: Er is intensieve internationale samenwerking met labs uit andere Europese landen, USA en Canada. Dit zowel om kennis uit te wisselen, als om jonge onderzoekers de kans te bieden in andere laboratoria te gaan werken.
• Hoe ver staat stamceltherapie voor ALS?
Prof. Van Den Bosch: Theoretisch kan op die manier afgestorven weefsel worden vervangen. Men stelt daarbij echter vast dat het momenteel nog moeilijk is om de uitlopers van motorneuronen in hun natuurlijke omgeving naar spieren te geleiden.
Prof. Philip Van Damme is hoofd van de Dienst Neurologie UZ Leuven en directeur van het Neuro Musculair Referentie Centrum (NMRC) UZ Leuven. Hij gaf een verhelderend overzicht van de verschillende klinische studies met potentiële nieuwe ALS therapieën die er momenteel lopen en welke uitdagingen er daarbij zijn.
Als introductie kaderde Prof. Van Damme ALS als een multifactoriële ziekte, met verschillende genetische variaties, en met duidelijk verschil tussen patiënten in wat hun snelheid van ziekteverloop betreft.
Er bestaan dan ook 2 soorten ALS klinische studies: de causal therapies die ingrijpen op zeldzame genetische vormen van ALS (SOD1, C9orf72, TDP-43, FUS), en de disease modifying therapies voor alle vormen van ALS.
Een grote uitdaging bij ALS klinische studies is het bepalen of een behandeling werkt. De verwachte effecten kunnen namelijk eerder klein zijn. Daardoor worden in verschillende ALS studies soms verschillende uitkomsten (overleving, functie, spiersterkte, longcapaciteit) gemeten met verschillende instrumenten (ALS-FRS-R, CAFs). Ook zien we vaak nogal uiteenlopende inclusie- en exclusiecriteria die bepalen of een ALS-patiënt in aanmerking komt voor deelname. Dit alles draagt niet bij tot een éénduidige aanpak. Daar tracht TRICALS – The Research Initiative for finding A Cure for ALS - verandering in te brengen, door te werken met één en hetzelfde master-protocol in alle studies die via hun centra lopen.
Maar er zijn ook positieve trends. Zo is de laatste jaren de randomisatieratio (hoeveel pALS krijgen placebo tegenover hoeveel het actieve testproduct) de laatste jaren opgeschoven in het voordeel van het actief testproduct ( bv 1:1 naar 1:2). Om dit te compenseren dienen echter grotere aantallen van ALS-patiënten te worden getest, waardoor grote fase 3 klinische studies absoluut noodzakelijk zijn om de werking van een therapie te bewijzen.
Wanneer farmabedrijven hun studieresultaten voorleggen aan de regelgevende instanties, zien we een opmerkelijk verschil in hun kijk op de zaak. Het Amerikaanse FDA is daarbij soepeler in het geven van een goedkeuring voor commercialisering dan het Europese EMA. FDA redeneert daarbij vanuit een visie is there a possibility that the drug is effective?, waarbij EMA vasthoudt aan de vraag is there convincing evidence that the drug is effective?
Dit lijdt tot de huidige situatie dat – naast riluzole dat zowel in de USA als in de EU beschikbaar is - de 2 bijkomende therapieën Edaravone en AMX0035 in de USA al wel, maar in de EU (nog) niet commercieel te verkrijgen is.
De resultaten van de grootschalige fase 3 studies met oraal Edaravone, en met AMX0035, worden vanaf midden 2023 verwacht, op welke basis EMA beide producten zal evalueren.
Tot slot overliep Prof. Van Damme de ALS klinische studies die momenteel binnen UZ Leuven lopen. Hieronder zijn er een aantal gericht tegen genetische subtypes van ALS (SOD1, C9orf72, FUS, UNC13A) en meerdere tegen ALS in het algemeen (AMX0035, oraal Edaravone, Reldesemtiv, RIP1 kinase inhibitor).
Vragen na afloop van deze presentatie:
• Op nationaal niveau is de Belgische regulator FAGG geen stimulerende speler voor ALS klinische studies. Hoe komt dit?
Prof. Van Damme: Zij zijn inderdaad sterk gefocust op 2 aspecten van een potentieel geneesmiddel: veiligheid en financiële implicaties voor de overheid.
• Mag je studieresultaten verkregen in een specifieke subgroep van ALS-patiënten extrapoleren naar een andere?
Prof. Van Damme: Dit kan helaas niet. Een voorbeeld dat dit illustreert is riluzole, waarvan niet is gekend wat de werking is bij ALS-patiënten met traag ziekteverloop.
• Welke factoren spelen een rol bij het krijgen van ALS?
Prof. Van Damme: Er zijn 3 zaken die een rol spelen: vooreerst het verouderen van het zenuwstelsel. Daarnaast is er duidelijk een genetisch aspect. Moeilijker te duiden is de rol van risico- en omgevingsfactoren
• Door een andere neuroloog werd mij ooit verteld dat de oorzaak van ALS een cocktail van factoren is, en er daardoor ook een cocktail van medicijnen zal nodig zijn. Deelt u deze visie?
Prof. Van Damme: Zeker. Voor een complexe ziekte zoals ALS zal er ook een complexe oplossing nodig zijn.
• Biogen is de ATLAS studie met Tofersen in pre-symptomatische dragers gestart. Helaas niet in Europa. Waarom niet?
Prof. Van Damme: Biogen heeft er voor gekozen in deze studie SOD1 mutaties in te sluiten die courant in de USA voorkomen, maar weinig in Europa.
Duizendmaal dank aan onze beide sprekers die deze namiddag tot een uiterst informatief moment maakten.
16 januari 2023 gaat onze volgende infosessie door rond vakantie en ontspanning bij ALS. Inschrijven kan via symposium@als.be. Alle info en de verdere kalender vind je hier.
