Het bestrijden van weerstand tegen ALS-geneesmiddelen

Nieuw onderzoek kan bijdragen in de verklaring waarom er zo weinig ALS-behandelingen zijn.

Ondanks honderden potentiële onderzoeksdoelwitten en ongeveer evenveel trials blijft Riluzole nog steeds het enige geneesmiddel tegen ALS dat door de FDA is goedgekeurd. Het gamma van benaderingen voor behandeling gecombineerd met hun belofte in pre-klinische trials deed onderzoekers vragen stellen naar wat precies de vooruitgang tegenhoudt.

Wetenschappers hebben een van de vele hindernissen geïdentificeerd die maken dat zo veel geneesmiddelen niet effectief zijn tegen ALS en andere neurologische aandoeningen. Een aantal proteïnen in de beschermende bloed-hersenbarrière die optreden als lokale buitenwippers werkende via het uitstoten van ‘vreemde’ chemicaliën uit hun cellen zijn overactief bij ALS-patiënten volgens een nieuwe studie die deze maand gepubliceerd werd in Neurobiology of Disease. Die toegenomen activiteit verwijdert potentiële therapeutische geneesmiddelen uit het centraal zenuwstelsel voordat zij een kans krijgen om werkzaam te zijn. Het uitwerken van een manier om dat proces te voorkomen zou in de toekomst de efficiëntie van potentiële ALS-geneesmiddelen kunnen verbeteren.

Mike Jablonski, een doctorale neurowetenschappelijke onderzoeker omschrijft het zo: “Wij hebben twee welbepaalde uitstroom transporteurs geïdentificeerd die ‘upregulated’ zijn in het ruggenmerg bij ALS. (‘Upregulated’ gen is te omschrijven als een gen dat bij het ontvangen van een signaal een verhevigde activiteitsreactie vertoont die in normale omstandigheden niet zou plaatsgrijpen.) De toegenomen activiteit van die transporteurs zou potentieel de bio-beschikbaarheid en de efficiëntie van de bestanddelen die ALS behandelen kunnen aantasten.”. Mike Jablonski werkt in het laboratorium van Davide Trotti in de Thomas Jefferson Universiteit in Philadelphia, hij is de eerste auteur van deze studie.

Wat deden zij?

Een van de uitdagingen bij het ontwikkelen van een geneesmiddel om een neurologisch probleem op te lossen is het penetreren van de bloed-hersenenbarrière (BBB). De BBB is een fysische barrière die alles belet, van beschadigende microben tot grote moleculen, om in het centrale zenuwstelsel door te dringen. Hoewel de BBB nuttig is om het delicate evenwicht in het centraal zenuwstelsel te bewaren, verhindert het ook veel potentieel nuttige geneesmiddelen om hun doel te bereiken.

Naast een fysische barrière van nauw aangesloten endothele cellen bestaat de BBB ook uit proteïnen binnenin de membranen van die cellen die actief gelijk welke ‘vreemde’ moleculen, met inbegrip van ziekte bevechtende geneesmiddelen, buiten stoten. Een bepaald type van die proteïnen is een ABC transporter, die in verband gebracht werd met weerstand aan geneesmiddelen voor verschillende ziekten. ABC transporter proteïnen worden ook geactiveerd om het ontstekingsproces te concentreren in het centraal zenuwstelsel.

Vroegere studies wezen er op dat een van de ABC proteïnen in hogere mate worden uitgedrukt bij ALS. Dit, in combinatie met de uitdaging om het aantal medische behandelingen voor ALS te verhogen, bracht Davide Trotti een senior onderzoeker er toe om samen met Jablonski, Piera Pasinelli de senior directeur van Packard en de Packard wetenschapper Nick Maragakis er toe om twee ABC transporters: P-gp (P-glycoprotein) en BCRP (Breast Cancer Resistance Protein nader te bestuderen. De onderzoekers bekeken hoeveel van die proteïnen geproduceerd werden in twee verschillende ALS-muismodellen: mutante SOD1 muizen en mutante TDP43 muizen.

Aanvankelijk bestudeerden de onderzoekers de expressiepatronen van een groot aantal ABC transporters en daarbij ontdekten zij een specifieke aangroei van P-gp en BCRP, terwijl andere transporters onveranderd bleven doorheen het ziekteverloop. Toen de muizen symptomen van ALS ontwikkelden toen zij 130 dagen oud waren brachten experimenten aan het licht dat mRNA uitdrukkings niveaus van de genen die P-gp en BCRP codeerden respectievelijk 1,64 en 1,66 maal groter waren dan in het pre-symptomen stadium van de muizen. Uitdrukkingsniveaus van deze proteïnen bij de zieke muizen lagen ook ongeveer twee maal hoger dan in het stadium voor de symptomen bij de muizen. Belangrijk ook was dat de activiteit van P-gp en BCRP toenam naarmate de ziekte evolueerden van de SOD1 muizen, wat er op duidt dat de uitdrukkingsveranderingen eveneens functionele gevolgen hebben.

Vervolgens richten de onderzoekers hun aandacht op de uitdrukking van die twee proteïnen in post-mortem stalen van het ruggenmerg ter hoogte van de lage rug van drie ALS-patiënten en van twee neutrale controlepersonen. Jablonski en zijn team vonden consistent hogere niveaus van P-gp en van BCRP bij ALS-patiënten dan bij controlepersonen. Riluzole dat door de FDA goedgekeurd werd voor ALS-behandeling laat beperkte effectiviteit blijken in het vertragen van de progressie van de ziekte en is bovendien een substraat van die beide transporters.

Davide Trotti merkt op: “Die weerstand tegen medicijnen is een struikelblok in de behandeling van ALS. Die ‘upregulering’ van die proteïnen heeft het neveneffect dat gelijk welk geneesmiddel dat toegediend wordt om ALS te bestrijden risico loopt om uit de cellen geduwd te worden voordat het een kans krijgt werkzaam te zijn. Dat betekent dat wetenschappers kennis moeten hebben van die neveneffecten om een effectieve behandeling voor ALS te kunnen vinden.”

Het doorbreken van die barrière

Omdat toegenomen uitdrukkingsniveaus van P-gp en BCRP en bijhorende activiteit correleren met de progressie van ALS hebben de onderzoekers reden om te geloven dat die twee proteïnen een betekenisvolle rol spelen in de weerstand tegen toegediende geneesmiddelen voor ALS. Die toegenomen activiteit blijft beperkt tot de endothele cellen van de BBB, en dat duidt er verder op dat dit specifieke type van weerstand tegen geneesmiddelen rechtstreeks met ALS te verbinden is. Het excessieve (overdreven grote) karakter van de activiteit van die transporter proteïnen heeft waarschijnlijk bijgedragen tot het doodmaken van de effectiviteit van de ALS-behandelingen die tot op heden voorgesteld werden. Om effectieve geneesmiddelen te maken zullen wetenschappers moeten trachten een manier te vinden om die transporters te neutraliseren concluderen de auteurs.

Jablonski zegt daarover: “Dit is ongetwijfeld een domein voor farmaceutische tussenkomst. Simpelweg die transporters afblokken zou niet noodzakelijk een impact hebben op het eigenlijke verloop van de ziekte, maar het is mogelijk dat het afblokken van die transporters of het verhinderen van hun activiteit de biologische beschikbaarheid van ALS-geneesmiddelen zou kunnen verbeteren.”

De wetenschappers zijn op dit moment bezig om in muismodellen uit te testen of het afblokken van P-gp en van BCRP de efficiëntie van de biobeschikbaarheid van riluzole zou verbeteren.
–– Carrie Arnold

 Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Packard Center