Wereldprimeur: snellere tests van behandelingen tegen ALS en degeneratie dankzij zebravisjes

Minuscule, transparante visjes hebben neurowetenschappers van de Macquarie-universiteit in de mogelijkheid gesteld waar te nemen hoe schadelijke eiwitklonters zich in real time vormen. Dit effent het pad naar snellere tests van potentiële interventies tegen ALS en degeneratie.

In een nieuwe paper die verscheen in het internationale tijdschrift Nucleic Acids Research heeft een team van onderzoekers van het Motor Neuron Disease Research Centre aan de Macquarie-universiteit voor het eerst beschreven hoe TDP-43 van structuur verandert en gespecialiseerde druppeltjes vormt in de ruggenmergneuronen van zebravisjes.

Essentieel is dat zebravisjes al vele jaren een dankbaar onderwerp vormen voor onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten omdat ze over eenzelfde genoom beschikken als mensen.

TDP-43 is een eiwit dat wordt aangemaakt in de celkernen van de hersenen en het centrale zenuwstelsel, waaronder de motorneuronen die de vrijwillige bewegingen controleren.

Onder normale omstandigheden is TDP-43 essentieel voor gezond functionerende cellen, maar als het pathogeen wordt, verlaat het de kern en gaat het vaste klonters vormen in het omhullende cellichaam of cytoplasma, zodat dat verstopt raakt en de cel niet meer normaal kan functioneren.

Deze vaste klonters doen zich voor in zowat 97% van de gevallen van amyotrofische laterale sclerose of ALS en bij sommige types van degeneratie.

Ze afbreken en ervoor zorgen dat ze zich in de eerste plaats niet vormen, is het voorwerp van wereldwijd onderzoek.

Je kunt het je het best voorstellen als een soort vinaigrette: als je hem schudt, vermengt de olie zich met de azijn zodat een emulsie tot stand komt, maar als je ophoudt met schudden, vormt de olie na een tijdje weer druppeltjes.

De hoofdauteur van de paper, geassocieerd professor Marco Morsch, zegt dat het team een proces inschakelde dat we kennen als fasescheiding, om na te gaan hoe precies het eiwit de overgangen maakt naar verschillende stadia en hoe het zich van de kern naar het cytoplasma beweegt.

“TDP-43 is een dynamisch eiwit dat verspreid is over de gehele kern als het zijn werk goed doet, maar druppeltjes vormt als het fout gaat”, zegt hij.
“Je kunt het je het best voorstellen als een soort vinaigrette: als je hem schudt, vermengt de olie zich met de azijn zodat een emulsie tot stand komt, maar als je ophoudt met schudden, vormt de olie na een tijdje weer druppeltjes.”

“Normaal TDP-43 vormt nu eens druppels en is dan weer vloeibaar, maar de pathogene versie wordt vaak niet meer vloeibaar. Wanneer die druppeltjes bijvoorbeeld hun vermogen verliezen om RNA te binden in de kern, hebben ze potentieel meer de neiging om harde klonters te gaan vormen in het cytoplasma.”

Het team is nu op zoek naar sponsors om aan de hand van deze informatie TDP-43 vloeibaar te houden.

Eens ze deze principes beter begrijpen, hopen ze bepaalde gebieden van het eiwit te kunnen wijzigen of zelfs anti-klonterinstructies te ontwikkelen.

Het belang van zebravisjes voor het onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten

De onderzoekers van Macquarie implanteerden zowel normale als pathogene menselijke eiwitten in het ruggenmerg van de zebravisjes en bestudeerden dan het gedrag van de eiwitten.
 

Er is hoop: geassocieerd professor Marco Morsch (foto) zegt dat de doorbraak van zijn team de ontwikkeling van behandelingen tegen ALS en degeneratie kan bespoedigen

Bij eerdere studies is men erin geslaagd het klonteren van TDP-43 in vitro na te bootsen, maar nooit eerder werd dit dynamische proces in zulke details gekarakteriseerd bij levende gewervelden.

Zebravisje – ook gekend als danio’s - zijn populaire aquariumvissen. Ze spelen al vele jaren een belangrijke rol bij onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten omdat hun genoom op dat van mensen lijkt. Ze delen ook meer dan 86% van onze ziekteveroorzakende genen, alsook gelijkaardige celmachinerie en biologische componenten. Bij mensen controleren de motorneuronen de arm- en beenspieren, bij zebravisjes de constante beweging van de vinnen.

Volwassen zebravisjes worden vier tot vijf centimeter groot, maar drie dagen nadat ze zijn uitgekomen, zijn ze maar een paar millimeter lang en ademen ze door zuurstofmoleculen uit het water op te nemen door hun huid. Belangrijk is dat deze jonge dieren doorzichtig zijn. Zo beschikken neurowetenschappers letterlijk over een venster op het centrale zenuwstelsel van de visjes, wat zeer moeilijk ligt bij andere gewervelden.
De jonge dieren werden geobserveerd met behulp van een gel die hen stilhield, terwijl ze nog konden ademen.

Geassocieerd professor Morsch zegt dat deze ontdekkingen van belang zijn voor onderzoekers over de hele wereld, omdat ze het onderzoek naar nieuwe middelen verbeteren.

“Er wordt momenteel hard gewerkt aan manieren om te vermijden dat TDP-43 klontert en om al gevormde klonters af te breken”, zegt hij.

“We hebben een platform ontwikkeld waarmee onderzoekers hun potentiële behandelingen kunnen testen door ze in het water te brengen, zodat de visjes ze opnemen door hun huid.”

“Zo kunnen we in real time zien of iets al dan niet werkt en verlopen preklinische tests sneller en makkelijker.”

“We hopen dat we hiermee de ontwikkeling van middelen tegen ALS en degeneratie kunnen bespoedigen en ze sneller bij mensen kunnen onderzoeken.”

Geassocieerd professor Marco Morsch is neurowetenschapper en mededirecteur van de onderzoeksafdeling van het Motor Neuron Disease Research Centre aan de Macquarie-universiteit.

Dit werk werd ondersteund door de ALS Stichting Nederland, FightMND, en door donaties aan de Macquarie-universiteit en andere onderzoeksteams.
Het onderzoek dat wordt vermeld in deze publicatie werd ondersteund door het National Institute on Drug Abuse, het National Institute of Mental Health (NIMH), en het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) van de National Institutes of Health.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Macquarie University the lighthouse