Wetenschappers ontwikkelen omvangrijke databron voor identificatie ALS-subtypes

door Cedars-Sinai Medical Center

De webgebaseerde tool maakt deel uit van een samenwerkingsproject met meer dan 100 wetenschappers, Answer ALS genaamd, en omvat biologische en klinische gegevens van meer dan 1000 ALS-patiënten. Met deze informatie kunnen onderzoekers over de hele wereld meer te weten komen over ALS, ook bekend als de ziekte van Lou Gehrig. Meer details over de bron staan beschreven in het "peer-reviewed" tijdschrift Nature Neuroscience.

"Het gaat hier om een van de grootste bronnen voor ALS-monsters ter wereld", aldus Clive Svendsen, PhD, uitvoerend bestuurder van het Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute, medeauteur van het artikel en mededirecteur van het Answer ALS-programma. "Deze stap is cruciaal voor het vinden van nieuwe behandelingen voor een zeer complexe ziekte waarvoor momenteel nog geen effectieve behandelingen beschikbaar zijn."
ALS is een progressieve neurodegeneratieve ziekte waarbij zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg, de zogenaamde motorneuronen, worden aangetast, met controleverlies over de spieren tot gevolg. De ziekte kan niet worden genezen en leidt meestal binnen vijf jaar na de diagnose tot overlijden.

Door nieuwe ALS-subtypes in kaart te brengen, kan worden bepaald hoe een persoon op een behandeling zou kunnen reageren. Deze informatie draagt bij tot een betere aanpak van de ziekte en kan aanleiding geven tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die gericht zijn tegen specifieke cellen en pathways die alleen bij bepaalde subgroepen voorkomen.

"We geloven niet dat ALS slechts één ziekte is," verklaarde Svendsen, die ook professor is in de biomedische wetenschappen en geneeskunde. "Deze ziekte is uiterst complex en wij zijn van mening dat er verschillende subtypes zijn die op verschillende manieren kunnen worden aangepakt. Alleen moeten we ze zien te identificeren."

Om een doeltreffende database op te zetten, moesten de wetenschappers eerst een model van de ziekte uitwerken om de ontwikkeling van ALS te bestuderen. Het is algemeen bekend dat het uitwerken van modellen voor neurodegeneratieve ziekten bijzonder moeilijk is door het gebrek aan betrouwbare diermodellen of patiëntenmonsters uit het beginstadium van de ziekte.

Om dit probleem op te lossen, gebruikten de onderzoekers geïnduceerde pluripotente stamcellen (bekend als iPSC's), waarmee eender welk celtype in het lichaam, in eender welk stadium van de ontwikkeling, kan worden aangemaakt. Het team zette deze stamcellen vervolgens om in de neuronen van het ruggenmerg die bij ALS afsterven, wat in wezen neerkomt op een gepersonaliseerde neurale biopsie. Deze werden vervolgens geanalyseerd aan de hand van de nieuwste moleculaire technieken, die het team in staat stelden te zoeken naar eiwitten die bij de ziekte kunnen zijn aangetast.
"Proteomica is een van de krachtigste tools die we hebben om in detail te kijken naar de eiwitinhoud van een cel en zo inzicht te krijgen in mogelijke behandelingsdoelen," aldus Jennifer Van Eyk, PhD, professor in cardiologie, biomedische wetenschappen, pathologie en laboratoriumgeneeskunde, en auteur van het onderzoek dat de proteomica-analyse leidde.

De details van het model werden eerder gepubliceerd in het "peer-reviewed" tijdschrift iScience. Het team, met Svendsen als een van de twee corresponderende auteurs, toonde aan dat met een geïntegreerde multi-omics aanpak meer kan worden begrepen over motorneuronen uit iPSC's.
Met het model op punt verzamelden de onderzoekers bloedmonsters van meer dan 1000 ALS-patiënten uit het hele land. De monsters werden naar Cedars-Sinai gestuurd, waar Dhruv Sareen, PhD, uitvoerend directeur van het Cedars-Sinai Biomanufacturing Center en directeur van de faciliteit voor geïnduceerde pluripotente stamcellen bij het Regenerative Medicine Institute, en zijn team bij elke patiënt de witte bloedcellen herprogrammeerden tot iPS-cellen, die vervolgens werden omgezet in motorneuronen.

"Het is de eerste keer dat er op dit schaalniveau zoveel iPS-cellijnen worden gecreëerd en neuronen worden gegenereerd", aldus Sareen, die eveneens universitair hoofddocent biomedische wetenschappen is. "We hopen dat dit platform ons in staat zal stellen om verder te duiken in de mechanismen die tot ALS leiden. Bovendien kunnen we deze patiëntencellen nu via onze repository aan de hele onderzoeksgemeenschap ter beschikking stellen".

Alle gegevens worden voortdurend verzameld en opgeslagen in een online, open source-portaal, waaruit wetenschappers alle gegevens van elk monster kunnen downloaden.
"Deze samenwerking was enorm en we hopen dat de informatie die we hebben verzameld zal bijdragen tot het identificeren van nieuwe moleculaire ALS-subtypes. Deze kennis kan ons in staat stellen om geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op deze subtypes, waarmee de basis wordt gelegd voor nieuwe en verbeterde therapieën," aldus Svendsen.

Het Answer ALS-platform is ontworpen door Svendsen en Jeffrey Rothstein, MD, PhD, van de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore. Aan het onderzoek hebben verder wetenschappers meegewerkt van de University of California, San Francisco, het Massachusetts Institute of Technology, de University of California, Irvine, de Ohio State University Wexner Medical Center, de Columbia University, de Emory University, de Washington University in St. Louis, de Northwestern University, On Point Scientific Inc. en Microsoft Corp. Voor een volledige lijst van de bijdragen, wordt verwezen naar de paper.

Vertaling: Emilie Poissonnier
Bron: Medical Xpress