Wetenschappers profileren door het FDA goedgekeurde geneesmiddelen om er potentieel honderden genetische aandoeningen mee te behandelen

Nonsense-gemedieerde RNA-aftakeling, of NMD, is een evolutionair bewaard moleculair mechanisme dat potentieel defectief boodschapper-RNA, of mRNA, afbreekt. Door het aantal fouten in de genexpressie te reduceren, doet het dienst als RNA-kwaliteitscontrole en als regulerend mechanisme voor de genen. De verstoring ervan kan leiden tot neurologische aandoeningen, immuunziektes, vormen van kanker en andere pathologieën.
Een team van biomedische wetenschappers aan de University of California, Riverside, heeft een eenvoudige en robuuste methode ontworpen om de effecten van geneesmiddelen op NMD te bepalen. De onderzoekers profileerden alle geneesmiddelen die tot op heden werden goedgekeurd door het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap, om zo NMD-modulatoren te identificeren ter behandeling van honderden aandoeningen die verband houden met MND.

“Via de modulering van cellulaire MND-efficiëntie kunnen de geneesmiddelen potentieel symptomen verlichten van genetische aandoeningen die worden veroorzaakt door nonsensemutaties”, zegt Sika Zheng, geassocieerd professor Biomedische Wetenschappen aan de Medische School, die de studie leidde. De studie zelf verscheen in het tijdschrift Molecular Therapy – Nucleic Acids. “Twee voorbeelden zijn spierdystrofie van Duchenne en cystische fibrose.”
Cellen beschikken over bewakingsmechanismen die verstoord mRNA als doelwit kiezen. Zonder deze mechanismen, die opereren in de celkern en het cytoplasma, kunnen zich fouten voordoen in de synthese van eiwitten. NMD behoort tot de meest bestudeerde trajecten voor RNA-bewaking. ‘Nonsense’ verwijst naar een type mutatie. NMD speelt een belangrijke rol bij de cellulaire regulering, de levensvatbaarheid van de cel en de respons op DNA-schade. Het doet ook dienst als barrière tegen virusinfectie.

“NMD breekt afwijkend mRNA af en voorkomt de expressie ervan”, zegt Zheng. “Meer dan 20% van de monogene ziektes — het gaat om honderden zeldzame ziektes, waaronder sikkelcelanemie — wordt toegeschreven aan genetische mutaties die door NMD rechtstreeks als doelwit worden gekozen. Excessief afwijkend mRNA speelt ook een rol bij ALS en myelodysplastische syndromen. NMD-modulatie kan de ziekteresultaten dus helpen te wijzigen. Verscheidene NMD-modulatoren die we hebben geïdentificeerd, kunnen worden uitgetest op dierenmodellen van bovengenoemde ziektes.”

Zheng legt uit dat voor zover we weten geen enkel van de tot op heden door het FDA goedgekeurde geneesmiddelen NMD als doelwit kiest. Hun effect op cellulair NMD werd nog nooit nauwgezet onderzocht. Voor deze studie ontwierpen Zheng en zijn team eerst de AS-NMD-steekproef, een robuuste en gevoelige steekproef of test, die de cellulaire activiteit van NMD kwantitatief meet. Daarna verwierven ze een bibliotheek van 704 door het FDA goedgekeurde geneesmiddelen. Met elk van deze geneesmiddelen behandelden ze cellen en met behulp van de AS-NMD-steekproef maten ze de cellulaire responsen.

“We wilden uitvissen of we de door het FDA goedgekeurde geneesmiddelen konden inschakelen om NMD te moduleren”, zegt hij. “Dus behandelden we cellen met elk van de door het FDA goedgekeurde geneesmiddelen en testten we of dit een invloed had op de cellulaire NMD-activiteit. We vonden één geneesmiddel dat een sterk effect had op NMD; vier geneesmiddelen hadden een mild effect. We beschikken nu over stevige informatie over het effect van de 704 door het FDA goedgekeurde geneesmiddelen op NMD. Dit werd mogelijk gemaakt door de methode die we hebben ontwikkeld, zonder dewelke het onmogelijke ware geweest de 704 geneesmiddelen zo nauwkeurig te profileren. De oudere methodes zijn ofwel te omslachtig ofwel niet precies genoeg.

Zheng is ervan overtuigd dat de moleculaire doelwitten van NMD-modulerende geneesmiddelen verder moeten worden onderzocht, en moeten worden geoptimaliseerd om te worden ingeschakeld tegen ziektes die verband houden met NMD.

“Aandoeningen die verband houden met nonsense-mutaties zijn weesziektes met een brede waaier van symptomen”, zegt hij. “We moeten ons richten op hun gemeenschappelijk kenmerk: het NMD-traject dat ermee verband houdt.”
Als volgende stap plant het onderzoeksteam tests op dieren met enkele van de geneesmiddelenkandidaten. Ze willen ook de schaal van hun steekproef vergroten om grotere chemische bibliotheken te profileren.
Het onderzoek kreeg fondsen van de National Institutes of Health en het UCR Center for Molecular and Translational Medicine.
Zheng kreeg bij deze studie hulp van Jingrong Zhao, Zhelin Li, Ruchira Puri, Kelvin Liu, en Israel Nunez aan het UCR; en Liang Chen aan de University of Southern California. Zhao en Li zijn medehoofdauteur van een verhandeling met de titel ‘Molecular Profiling of Individual FDA-approved Clinical Drugs Identifies Modulators of Nonsense-mediated mRNA Decay’ (‘De moleculaire profilering van afzonderlijke door het FDA goedgekeurde klinische geneesmiddelen identificeert modulatoren van nonsense-gemedieerde mRNA-aftakeling’).

Vertaling: Bart De Becker
Bron: University of California, Riverside