C8 The ALS platform trial: design considerations and statistical efficiencies

27-11-2019

MNDA SYMPOSIUM PERTH DEC19 PRÉSENTATIONS

Séance 2B, Essais cliniques

Healey and AMG Center for ALS at Mass General, Boston, MA, USA

Contexte : Étant donné le besoin clinique urgent de nouvelles thérapies pour la SLA et le grand nombre de thérapies potentielles en attente d'essais cliniques, il y a un grand besoin de conceptions novatrices d'essais pouvant accélérer le processus de développement de médicaments. Une solution serait une plate-forme adaptative où plusieurs médicaments sont évalués simultanément et en série sous un protocole principal unique.

Objectif : Concevoir une plate-forme d’essais SLA pouvant évaluer simultanément et en permanence plusieurs médicaments selon un protocole principal unique, avec le partage des participants placebo entre les différents régimes thérapeutiques, et des analyses provisoires fréquentes pour permettre l'arrêt précoce pour cause d’(in)succès des régimes de traitements individuels.

Méthode : La conception de la ‘Healey Center ALS Platform Trial’ intègre plusieurs innovations statistiques :
1) Augmentation du rendement grâce à l'utilisation du partage des participants placebo entre les différents régimes de traitement: 
2) Entrée échelonnée des régimes thérapeutiques dans l'essai de la plate-forme en cours; 
3) Analyses provisoires fréquentes de l’ (in)succès des régimes de traitement individuels;
 4) Un modèle d'analyse bayésienne primaire pour le ralentissement proportionnel de la progression de la maladie tel que mesuré par ALSFRS-R score sur 24 semaines ; 
 5) Modélisation statistique innovante pour tenir compte des effets du temps et de l'administration chez les participants placebo; 
6) Inclusion de biomarqueurs et de nouvelles mesures de résultats pour améliorer la compréhension de la progression de la maladie.

Résultats: Les participants seront randomisés en deux étapes; d'abord par rapport à un régime de traitement, où un régime est défini comme un traitement actif et le placebo randomisé correspondant, suivi d'une randomisation 3:1 par rapport au traitement actif ou au placebo dans chaque régime. Des analyses provisoires seront effectuées tous les 3 mois pour permettre un arrêt précoce pour cause d’(in)succès, avec un minimum de 40 patients et un maximum de 120 patients dans chaque régime (90 traitement actif et 30 placebo). 

Des études en simulation sont utilisées pour évaluer le rendement de la conception, y compris la puissance statistique, la taille moyenne des échantillons, la probabilité d'arrêt précoce et l'erreur du type I, et pour calibrer les critères adaptatifs des décisions. L'inclusion de nouvelles mesures des résultats lors des essais peut, en outre, permettre d’évaluer plus efficacement de la progression de la maladie. 

Discussions et conclusions: Le ‘Healey Center ALS Platform Trial’ est un essai avec plate-forme adaptative qui fournit l'innovation nécessaire pour accélérer le processus de développement de médicaments. Par rapport au développement traditionnel de médicaments, nous estimons que la plate-forme SLA permettra de trouver un traitement efficace plus rapidement (avec une moyenne de 3,4 contre 8,5 ans), avec moins de participants au total (moyenne de 880 contre 1400), et moins de participants sous placebo (moyenne 220 contre 700). 

Traduction : Fabien

Source : Abstract Book symposium Perth