C8 Het ALS-platformonderzoek: beschouwingen bij het ontwerp en de statistische efficiëntiefactoren

27-11-2019

MNDA-SYMPOSIUM PERTH: PRESENTATIES 19 DEC.

Sessie 2B: Klinisch onderzoek

Healey and AMG Center for ALS aan het Mass General, Boston, MA, VSA

Achtergrond: Gezien de dringende klinische nood aan nieuwe ALS-therapieën en het grote aantal kandidaat-therapieën dat nog moet worden getest, bestaat er een grote behoefte aan innovatieve klinischonderzoeksontwerpen die het geneesmiddelenontwikkelingsproces kunnen versnellen. Eén potentiële oplossing is een adaptief platformonderzoek waarbij meerdere geneesmiddelen zowel gelijktijdig als opeenvolgend worden geëvalueerd onder één enkel meesterprotocol.

Doelstellingen: Een ALS-platformonderzoek ontwerpen dat gelijktijdig en voortdurend meerdere geneesmiddelen kan evalueren onder één enkel meesterprotocol, waarbij placebodeelnemers worden gedeeld door de verschillende behandelingsregimes, en er frequente tussentijdse analyses plaatsvinden zodat individuele behandelingsregimes vroegtijdig kunnen worden stopgezet als ze succesvol dan wel zinloos blijken.

Methodes: Het ontwerp van het Healey Center ALS Platform Trial omvat verscheidene statistische  innovaties:
1) verhoogde kracht door het inschakelen van dezelfde placebodeelnemers in verschillende behandelingsregimes,
2) een getrapte toevoeging van behandelingsregimes in het lopende platformonderzoek;
3) frequente tussentijdse analyses om na te gaan of de individuele regimes succesrijk of zinloos zijn;
4) een Bayesiaans primair analysemodel voor het proportioneel vertragen van het ziekteverloop zoals gemeten door de totale score van de ALSFRS-R gedurende 24 weken;
5) innovatieve statistische modellering om administratieve en tijdseffecten bij placebodeelnemers in rekening te brengen; en
6) de inclusie van biomerkers en nieuwe resultatenmaatstaven om tot een beter begrip te komen van het ziekteverloop.

Resultaten: De deelnemers zullen worden gerandomiseerd in twee stadia: eerst voor een behandelingsregime, waarbij een regime wordt gedefinieerd als zowel een actieve behandeling als de corresponderende gerandomiseerde placebo, gevolgd door 3:1-randomisering voor ofwel de actieve behandeling ofwel placebo binnen elk regime. Er zullen driemaandelijks tussentijdse analyses worden uitgevoerd om het onderzoek vroegtijdig stop te kunnen zetten als het succesvol of zinloos blijkt te zijn, met een minimum van 40 patiënten en een maximum van 120 patiënten binnen elk regime (90 met actieve behandeling en 30 placebo).

We maken gebruik van simulatiestudies om de prestaties van het ontwerp te beoordelen, waaronder de statistische kracht, de gemiddelde omvang van de stalen, de waarschijnlijkheidsgraad van een vroegtijdige stopzetting en een Type I-fout, en om de adaptieve beslissingscriteria te kalibreren. Bovendien kan de inclusie van nieuwe resultatenmaatstaven in een onderzoeksetting leiden tot efficiëntere maatstaven van het ziekteverloop.

Discussie en conclusies: Het Healey Center ALS Platform Trial is een adaptief platformonderzoek dat voor de innovatie zorgt die nodig is om het geneesmiddelenontwikkelingsproces te versnellen. Vergeleken met traditionele wijzen van geneesmiddelenontwikkeling, zal het ALS Platform Trial volgens onze inschatting sneller leiden tot een effectieve therapie (gemiddeld 3,4 vs. 8,5 jaar), met een kleiner totaal aantal deelnemers (gemiddeld 880 vs. 1.400), en minder placebodeelnemers (gemiddeld 220 vs. 700).

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Abstract Book symposium Perth