Améliorer les circuits de préservation NAD+ renverse la toxicite des astrocytes primaires qui expriment le dismutase 1 (SOD1) superoxyde mutant lié a la sclérose latérale amyotrophique.

Le dinucleotide adenine nicotamide (NAD+) contribue aux réactions redox et aux circuits marquant la dépendance au NAD+. Bien que les réactions redox soient essentielles pour un métabolisme mitochondrial efficace, elles ne sont accompagnées d’aucune consommation nette du nucleotide. Au contraire, les processus de marquage de la dépendance au NAD+ mènent a sa dégradation. Trois familles distinctes d’enzymes consomment le NAD+ comme substrat : les polymérases poly(ADP-ribose), les cyclases ADP-ribosyl (CD38 et CD157) et les sirtuins (SIRT1-7). Parce que tous les enzymes ci-dessus produisent de la nicotamide, les cellules de mammifère ont développé un circuit de récupération de NAD+ capable de resynthetiser NAD+ a partir de nicotamide. La surexpression de l’enzyme régulatrice dans ce circuit, la phosphoribosyltransferase nicotamide, accroit les niveaux de NAD+ totaux et mitochondriaux dans les astrocytes. De plus, diriger la phosphoribosyltransferase vers la mitochondrie améliore egalement le circuit NAD+ de préservation des astrocytes. L’ajout de nicotamide mononucléotide et nicotamide riboside, précurseurs de NAD+, améliore également les niveaux de NAD+ dans les astrocytes. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est provoquée par la dégénération progressive des neurones moteurs dans la moelle épinière, la base du cerveau et le cortex moteur. Les mutations de superoxyde dismutase (SOD1), représentent jusqu'à 20% des cas de SLA de type familial et 1 à 2% des cas de SLA apparemment sporadiques. Les astrocytes primaires identifiés parmi les astrocytes mutants surexprimant le superoxyde dismutase humain chez la souris, et les astrocytes provenant de moelle de patients SLA post mortem, causent la mort des neurones moteurs lorsqu’ils sont mis en co-culture. Accroitre le contenu NAD+ total et mitochondrial dans les astrocytes des patients SLA améliore la résistance au stress oxydatif et renverse leur toxicité envers les neurones moteurs en co-culture. Dans l’ensemble, nos resultats suggèrent qu’améliorer le circuit de préservation NAD+ des astrocytes pourrait être un objectif thérapeutique dans la SLA pour prévenir la mort des neurones moteurs causée par les astrocytes.

Traduction : J. Rolland

Source : The Journal of Biological Chemistry