Verbetering van het NAD+-reddingstraject keert de toxiciteit om van primaire astrocyten die aan amyotrofische laterale sclerose gekoppelde muterend superoxide dismutase 1 (SOD1) uitdrukken

31-05-2016

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) neemt deel aan redoxreacties en de van NAD+ afhankelijke signaliseringstrajecten. Hoewel de redoxreacties cruciaal zijn voor een efficiënt mitochondriaal metabolisme, gaan ze niet vergezeld van enige nettoconsumptie van de nucleotide. Integendeel, van NAD+ afhankelijke signaliseringsprocessen leiden tot de degradatie ervan. Drie verschillende families van enzymen consumeren NAD+ als substraat: poly(ADP-ribose) polymerasen, ADP-ribosyl cyclasen (CD38 and CD157) en sirtuïnes (SIRT1–7). Omdat alle bovengenoemde enzymen nicotinamide als bijproduct genereren, hebben cellen van zoogdieren een NAD+-reddingstraject ontwikkeld dat in staat is NAD+ te hersynthetiseren uit nicotinamide. Overexpressie van het aantallimiterende enzym in dit traject, nicotinamide phosphoribosyltransferase, verhoogt de totale en mitochondriale NAD+-niveaus in astrocyten. Bovendien verbetert het afstellen van nicotinamide phosphoribosyltransferase op de mitochondria ook het NAD+-reddingstraject in astrocyten. Supplementering met de NAD+-precursoren nicotinamide mononucleotide en nicotinamide riboside verhoogt eveneens de NAD+-niveaus in astrocyten. Amyotrofische laterale sclerose (ALS) wordt veroorzaakt door de progressieve degeneratie van motorneuronen in het ruggenmerg, de hersenstam en de motorische cortex. Superoxide dismutase 1 (SOD1)-mutaties zijn verantwoordelijk voor tot zowat 20% van familiale ALS and 1–2% van ogenschijnlijk sporadische ALS-gevallen. Primaire astrocyten die werden geïsoleerd uit muizen met muterende menselijke superoxide dismutase 1-overexpressie alsook postmortem ALS-ruggenmergafgeleide astrocyten induceren motorneuronendood in cocultuur. Verhoogde totale en mitochondriale NAD+-inhoud in ALS-astrocyten verhoogt oxidatieve stressresistentie en keert hun toxiciteit om naar coculturele motorneuronen. Alles bij elkaar suggereren onze resultaten dat een verbetering van het NAD+-reddingstraject in astrocyten een potentieel therapeutisch doelwit kan zijn om astrocyte-gemedieerde motorneuronendood bij ALS te voorkomen.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Journal of Biological Chemistry

Share