Causes moléculaires des agrégations de protéines chez la SLA et la DLFT

19-07-2018

La protéine mutante et agrégée FUS (fused in sarcoma) participe à deux maladies neurodégénératives : la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). Les chercheurs du Prof. Ludo Van D en Bosch (VIB-KU Leuven) ont examiné comment la protéine FUS provoque ces maladies et la toxicité neuronale. Pour cela, ils ont fait usage e.a. d’un modèle drosophile nouvellement développé.

La SLA et la DLFT semblent être, selon les symptômes qu’elles provoquent et les neurones qu’elles affectent, deux maladies neurodégénératives différentes. Chez la SLA, les neurones qui contrôlent les muscles meurent sélectivement, engendrant une paralysie progressive du patient. La DLFT, par contre, affecte des régions spécifiques du cerveau, causant des problèmes comportementaux et/ou d’élocution. Pourtant, de nombreux patients présentent des symptômes de ces deux maladies, ce qui fait supposer aux médecins et chercheurs que les deux maladies se trouvent sur le même spectre de maladie.

Les traits communs entre la SLA et la DLFT ne sont pas seulement visible cliniquement, mais aussi lorsque l'on examine les mécanismes sous-jacents de la maladie. La protéine FUS, par exemple, est impliqué dans les deux maladies. Des mutations du gène FUS provoquent la SLA familiale et des accumulations de la protéine FUS (= agrégations) sont observées chez les deux maladies.

Des gouttes de liquide aux agrégats insolubles

La protéine FUS se trouve normalement dans le noyau de la cellule, mais il se déplace vers les granules de stress cytoplasmiques en cas de stress cellulaire. Ces granules de stress sont, en principe, des gouttelettes au sein de la cellule, de composition semblable à celle des agrégats de protéines toxiques en cas de SLA ou de DLFT. La grande différence est que ces granules de stress sont dynamiques, les composantes pouvant se libérer à la fin du stress cellulaire. Les chercheurs supposent que ces granules de stress forment la base des agrégats typiques de ces maladies.

Deux régions de protéines 

Nous avons élaboré un modèle de mouche à fruit dans lequel la toxicité du FUS peut être examinée en détail. Nous avons identifié une interaction inconnue entre deux régions de la protéine FUS. Nous avons aussi découvert que l’interaction entre ces mêmes régions de protéines est nécessaire à la migration de FUS vers les granules de stress. Nous avons ainsi établi un lien clair entre les domaines protéiques FUS responsables de la toxicité et ceux nécessaire à la migration de FUS dans les granules de stress. Cela semble bien indiquer que les deux processus sont liés entre eux. En outre, nous avons pu démontrer que ce sont les arginines chargées positivement dans l’un de ces deux domaines qui sont essentielles à ces interactions, et aussi à la toxicité du FUS chez la drosophile. 

Problème chez la mouche drosophile, mais chez les patients ? 

Dans notre étude nous avons donc su démontrer, pour la première fois, que des interactions qui ont lieu en éprouvette, ont également un effet sur la toxicité du FUS dans un modèle de mouche. La question suivante est, bien sûr, de savoir si c’est aussi le cas chez les patients. Le fait que les mêmes protéines soient présentes dans les agrégats chez les patients DLFT et SLA, suggère que des procédés identiques à ceux des mouches drosophiles existent bien chez les patients et qu’ils peuvent aussi se dérégler. 

Il est donc extrêmement important d’identifier le processus exact de la transition des gouttelettes liquides en agrégats. Comprendre comment et pourquoi des protéines telles que FUS commencent à s’agréger dans le cerveau peut être essentiel pour mieux comprendre des maladies neurodégénératives telles que la SLA et la DLFT et pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. 

Cet article a été rendu possible grâce au soutien financier de la Ligue SLA. 

Elke Bogaert, Steven Boeynaems, et al. 2018 Cell Reports

‘Molecular dissection of FUS points at synergistic effect of low-complexity domains in toxicity’

Elke et Steven ont même eu l’honneur de la couverture du magazine : 

Cell Reports, cover

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