Moleculaire oorzaken van eiwitaggregatie in ALS en FTLD

19-07-2018

Het gemuteerde en geaggregeerde FUS eiwit is betrokken bij twee neurodegeneratieve ziektes, namelijk  amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale kwab degeneratie (FTLD). De onderzoekers van prof. Ludo Van Den Bosch (VIB – KU Leuven) hebben onderzocht hoe het FUS eiwit neuronale toxiciteit en ziekte veroorzaakt. Hiervoor maakten ze onder andere gebruik van een nieuw ontwikkeld fruitvliegmodel.

Op basis van de symptomen die ze veroorzaken en de neuronen die aangetast zijn lijken ALS en FTLD twee verschillende neurodegeneratieve aandoeningen. Bij ALS sterven selectief de neuronen die de spieren controleren en dit resulteert in een progressieve verlamming van de patiënt. Bij FTLD daarentegen worden specifieke regio’s van de hersenen aangetast waardoor gedrags- en/of taalproblemen ontstaan. Toch vertonen veel patiënten symptomen van beide ziekten, waardoor artsen en onderzoekers geloven dat beide ziekten de uiteinden zijn van hetzelfde ziektespectrum.

De overlapping tussen ALS en FTLD is niet alleen zichtbaar in de kliniek, maar ook als we kijken naar de onderliggende ziektemechanismen. FUS, bijvoorbeeld, is betrokken bij beide ziektes. Mutaties in het FUS gen veroorzaken een familiale vorm van ALS en een ophoping van het FUS eiwit (=aggregatie) wordt waargenomen bij beide ziektes.

Van vloeibare druppels tot onoplosbare aggregaten

FUS bevindt zich normaal gezien in de kern van de cel, maar het verplaatst zich naar stressgranulen in het cytoplasma als de cel onder stress komt. Stressgranulen zijn in principe vloeibare druppeltjes in de cel, vergelijkbaar in samenstelling met de toxische eiwitaggregaten die gevonden worden bij ALS en FTLD. Het grote verschil is dat deze stressgranulen dynamisch zijn en dat de bestanddelen terug vrij kunnen komen na het beëindigen van de stress. Onderzoekers geloven dat deze stressgranulen de basis vormen voor de aggregaten die typisch zijn voor de ziektes.

Twee eiwitregio’s

We hebben een FUS fruitvliegmodel ontwikkeld waarbij de toxiciteit van FUS in detail kan onderzocht worden. We hebben daarbij een niet eerder waargenomen interactie tussen twee verschillende regio’s van het FUS eiwit geïdentificeerd. We ontdekten ook dat de interactie tussen dezelfde twee eiwitregio’s noodzakelijk is om FUS in de stressgranulen te krijgen. We vonden dus een duidelijk verband tussen de eiwitdomeinen in FUS die verantwoordelijk zijn voor de toxiciteit en deze die noodzakelijk zijn om FUS naar de stressgranulen te leiden wat er sterk op wijst dat beide processen met elkaar verbonden zijn. Bovendien hebben we kunnen aantonen dat het de positief geladen arginines zijn in één van beide domeinen die cruciaal zijn bij deze interacties, alsook voor de toxiciteit van FUS in de fruitvliegen.

Problemen in vliegen, en in patiënten?

In onze studie hebben we dus voor de eerste keer kunnen aantonen dat interacties die plaatsgrijpen in een proefbuis ook een effect hebben op de toxiciteit van FUS in een vliegenmodel. De volgende vraag is natuurlijk of dit ook het geval is bij patiënten. Het feit dat dezelfde eiwitten aanwezig zijn in de aggregaten bij ALS en FTLD patiënten, suggereert dat dezelfde processen als bij fruitvliegen bij patiënten voorkomen en dat deze ook verkeerd geregeld kunnen zijn.

Het is dus uitermate belangrijk om het precieze proces van de transitie van vloeibare druppeltjes naar aggregaten uit te klaren: Het nagaan van het hoe en waarom eiwitten zoals FUS in de hersenen beginnen te aggregeren kan van cruciaal belang zijn om neurodegeneratieve ziekten zoals ALS en FTLD te begrijpen en om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen.

Dit artikel werd mede mogelijk gemaakt door de financiële steun van de ALS Liga.

Elke Bogaert, Steven Boeynaems, et al. 2018 Cell Reports

Molecular dissection of FUS points at synergistic effect of low-complexity domains in toxicity

Elke en Steven haalden zelfs de cover van het vakblad: 

Cell Reports, cover

Share