Cet homme révolutionne notre compréhension des maladies des motoneurones et des démences

Université Case Western Reserve

C’est lorsque le Pr Xinglong Wang reçut un appel d’un père désespéré d’un homme d’âge moyen souffrant de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) qu’il s’est rendu compte de l’importance extraordinaire de ses travaux. "Pouvez-vous aider à sauver la vie de mon fils?" a demandé ce parent. Ce jour-là, Wang, professeur adjoint de pathologie à l’Ecole de Médecine de l’Université Case Western Reserve, a senti le poids de la souffrance humaine sur ses épaules. Mais c’est un poids que Wang peut supporter. Il est peut-être en train de bouleverser entièrement la vision scientifique actuelle sur la SLA et sur d’autres maladies neurologiques. Il pourrait être un pionnier forçant les scientifiques à jeter des années de dogme médical et à paver la voie pour les cliniciens pour améliorer leurs traitements de façon significative.

Peu avant que Wang ne reçoive l’appel, il avait publié un exposé dans Nature Medicine (2016) dans lequel ses collègues et lui avaient démontré que les symptômes de la SLA chez les souris pouvaient être complètement annihilés par l’injection d’un peptide à petite molécule, le PM1. Wang a démontré que le PM1, un inhibiteur d’une protéine dysfonctionnelle mutée, la protéine de liaison à l’ADN TAR 43 (TDP-43), pouvait atténuer la dysfonction mitochondriale et la perte neuronale et donc significativement améliorer la fonction motrice et cognitive chez des souris précédemment affectées.

Wang est troublé par le fait que le PM1 n’est pas un médicament utilisable chez l’homme et qu’il ne peut pour l’instant aider le père soucieux. Cependant, il est confiant qu’il existe d’autres médicaments sûrs et efficaces pouvant imiter les actions de PM1. Il lui suffit d’en trouver un, très vite.

L’équipe de Wang a publié une étude dans le numéro de janvier 2017 de Molecular Therapy qui est considérée comme confirmant la pertinence de cette voie neurotoxique, selon l’éditorial du Pr Eloise Hudry de l’Unité de Recherche pour la Maladie d’Alzheimer à l’Ecole de Médecine de Harvard, qui l’accompagnait. Cet ouvrage confirme en outre l’inhibition TDP-43 comme une option thérapeutique viable pour le traitement de troubles neurologiques, en ce compris la maladie d’Alzheimer.

A l’heure actuelle la plupart des scientifiques ne voient aucun lien entre la SLA et la maladie d’Alzheimer, la démence fronto-temporale (DFT) ou d’autres démences. Pendant des décennies la communauté médicale a attribué les symptômes de certains de ces troubles à l’accumulation des plaques amyloïdes dans le cerveau. Dans l’exposé de Nature Medicine, Wang et ses collègues ont décrit l’accumulation de TDP-43 dans les mitochondries neuronales des souris souffrant de la SLA et de la DFT. Des mutations associées à ces deux maladies semblaient être liées à la localisation TDP-43 dans les mitochondries. Cette découverte cruciale pointe vers une cause commune à la fois de maladies neurologiques telles que la démence et des maladies des neurones moteur telles que la SLA et la maladie de Parkinson.

L’équipe de Wang a découvert que les TDP-43 wild-type (WT) et ses mutants se lient de préférence aux ARN messagers mitochondriaux qui encodent les sous-unités du complexe respiratoire I ND3 et ND6, affectent leur expression et provoquent le démantèlement du complexe I. Par la suite ils ont découvert que la suppression de la localisation mitochondriale TDP-43 élimine WT et la malfonction mitochondriale mutante induite par TDP-43 et la perte neuronale et améliore les phénotypes dans les souris transgéniques mutantes TDP-43.

Les études de Wang associent la toxicité TDP-43 directement à la bioénergétique mitochondriale et suggèrent que le ciblage de TDP-43 peut fournir une approche thérapeutique prometteuse dans le traitement de ces maladies apparemment isolées.

"Le résultat a étonné tout le monde dans mon laboratoire," a déclaré Wang. "Même des souris fortement atteintes sur le plan moteur et cognitive ont présenté une amélioration rapide des symptômes de la maladie après injection du peptide PM1. Des souris souffrant précédemment de démence semblaient en mesure de retrouver un chemin dans leur labyrinthe et celles souffrant d’importants dommages de motricité étaient rapidement en mesure de courir à nouveau de façon normale. Cela ressemblait à un miracle. Nous étions abasourdis."

Afin de trouver rapidement un médicament pouvant reproduire les effets de PM1 de façon sûre, Wang et ses collègues examinent la bibliothèque de la Food and Drug Administration contenant 700 médicaments orphelins approuvés. L’équipe a mis au point un test qui révèle rapidement les effets de ces médicaments sur l’accumulation de TDP-43. Une fois le candidat identifié, la voie vers la clinique sera fortement simplifiée puisque les médicaments ont déjà été approuvés par la FDA.

"Ce processus sera beaucoup plus rapide et moins coûteux que de créer un nouveau médicament, le tester, obtenir l’approbation de la FDA et le commercialiser," a déclaré Wang. "Nous savons que nous pourrions aider potentiellement des millions de personnes si nous pourrions trouver un médicament éradiquant le TDP-43 efficacement et en toute sécurité. La façon la plus rentable et efficace pour réaliser ceci rapidement est une étude détaillée de la bibliothèque de la FDA."

Les travaux de Wang ont attiré l’attention de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF). Il s’est vu récemment octroyer une importante subvention de l’organisation pour soutenir un projet baptisé par l’ADDF " TDP-43 mitochondrial comme nouvelle cible thérapeutique pour la DFT." Wang et ses collègues ont hâte de transformer leurs découvertes en thérapies.

Wang a commence à développer de petites protéines empêchant le TDP-43 à atteindre les mitochondries dans les cellules nerveuses de l’homme et est en attente d’un brevet pour la molecule thérapeutique utilisée dans l’étude.

Actuellement il n’existe pas de traitement pour la SLA ou la DFT. Selon l’ALS Association l’espérance de vie moyenne des patients nouvellement diagnostiqués avec la SLA n’est que de trois ans.

Traduction : Brigitte Vanden Cruyce

Source : EurekAlert!