Deze man brengt ons begrip van motorneuronenziektes en vormen van dementie in een stroomversnelling

Universiteit van Case Western Reserve

Toen Xinglong Wang, PhD, een telefoontje kreeg van een wanhopige vader van een zoon van middelbare leeftijd met amyotrofische laterale sclerose (ALS), besefte Wang het uitzonderlijke belang van zijn werk. "Kunt u het leven van mijn zoon helpen te redden?", was de vraag van de man. Op die dag voelde Wang, assistent-professor Pathologie aan de Medische School van de Universiteit van Case Western Reserve, het gewicht van het menselijk lijden op zijn schouders rusten. Wang kan dat gewicht echter aan. Het zou best kunnen dat hij bezig is de huidige wetenschappelijke visie op ALS en andere neuronale ziektes op zijn kop te zetten. Hij zou wel eens een pionier kunnen blijken te zijn die wetenschappers dwingt jaren van medisch dogma terzijde te schuiven en voor clinici het pad effent naar aanzienlijk verbeterde behandelingen.

Kort voor Wang het telefoontje kreeg, had hij een verhandeling gepubliceerd in Nature Medicine (2016), waarin hij en zijn collega's hebben aangetoond dat de symptomen van ALS bij muizen volledig kunnen worden ongedaan gemaakt door het inspuiten van een kleinmolecule peptide, PM1. Wang toonde aan dat PM1, een remmer van een gemuteerd, disfunctioneel eiwit, TAR DNA-bindend eiwit 43 (TDP-43), mitochondriale disfunctie en neuronaal verlies kan lenigen en de motorische en cognitieve functie van voorheen aangetaste muizen betekenisvol kan verbeteren.

Wat Wang zorgen baart, is het feit dat PM1 geen bruikbaar geneesmiddel is voor mensen en dat hij de bekommerde vader voorlopig niet kan helpen. Hij heeft er echter alle vertrouwen in dat er andere veilige en efficiënte geneesmiddelen bestaan die de werking van PM1 kunnen nabootsen. Hij moet er alleen nog één vinden - en snel ook.

In het januarinummer van Molecular Therapy van 2017 publiceerde het team van Wang een studie die volgens een begeleidend redactieartikel van Eloise Hudry, PhD, van de Onderzoekseenheid voor de Ziekte van Alzheimer aan de Medische School van Harvard, wordt beschouwd als een bevestiging van de relevantie van dit neurotoxische traject. Deze verhandeling bevestigt ook dat TDP-43-remming een levensvatbare therapeutische optie is voor de behandeling van neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer.

Momenteel leggen de meeste wetenschappers geen verband tussen ALS en de ziekte van Alzheimer, frontotemporale degeneratie (FTD) of andere vormen van degeneratie. De medische gemeenschap schrijft al decennialang symptomen van sommige van deze aandoeningen toe aan de accumulatie van amyloïdeplak in de hersenen. In de Nature Medicine-verhandeling beschrijven Wang en zijn collega's de accumulatie van TDP-43 in de neuronale mitochondria van muizen met ALS en FTD. Mutaties die worden geassocieerd met beide ziektes bleken gekoppeld te zijn aan TDP-43-lokalisatie in de mitochondria. Deze cruciale ontdekking wijst op een gemeenschappelijke oorzaak van zowel neurologische ziektes zoals degeneratie en motorneuronenziektes zoals ALS en de ziekte van Parkinson.

Het team van Wang stelde vast dat wildtype- (WT) en muterende TDP-43 zich bij voorkeur binden met mitochondriale getranscribeerde boodschapper-RNA's, die zorgen voor de encodering van de ademhalingscomplex I-sub eenheden ND3 en ND6, hun expressie schaden, en de ontmanteling van complex I veroorzaken. Daarna ontdekten ze dat de onderdrukking van TDP-43-mitochondriale lokalisatie WT en muterende-TDP-43-geïnduceerde mitochondriale disfunctie en neuronaal verlies uitschakelt en fenotypes verbetert bij transgeen muterende TDP-43-muizen. De studies van Wang koppelen de toxiciteit van TDP-43 rechtstreeks aan mitochondriale bio-energetica en suggereren dat het kiezen van TDP-43 als doelwit een veelbelovende therapeutische benadering kan opleveren voor de behandeling van deze ogenschijnlijk disparate ziektes.

"Iedereen in mijn labo was verbaasd over het resultaat", zegt Wang. "Zelfs muizen met ernstige motorische en cognitieve schade vertoonden snelle verbeteringen van de ziektesymptomen na het inspuiten van de peptide PM1. Muizen die voorheen gedementeerd waren, bleken in staat zich opnieuw een weg te banen door doolhoven en de muizen met ernstige motorische schade waren al gauw weer in staat normaal rond te lopen. Het leek wel een wonder. We waren stomverbaasd."

Om snel een geneesmiddel te vinden dat op een veilige manier de effecten van PM1 kan reproduceren, gaan Wang en zijn collega's op zoek in de bibliotheek van het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS. Die bevat 700 goedgekeurde weesgeneesmiddelen. Het team heeft een analyse ontwikkeld die snel de effecten van deze geneesmiddelen op TDP-43-accumulatie blootlegt. Eenmaal een kandidaat-geneesmiddel is geïdentificeerd, zal de weg naar het ziekenhuis bijzonder gestroomlijnd verlopen omdat de geneesmiddelen al werden goedgekeurd door het agentschap.

"Dit proces zal sneller verlopen en goedkoper zijn dan het aanmaken van een nieuw geneesmiddel, het te testen, de goedkeuring te verkrijgen van het agentschap en het op de markt te brengen", zegt Wang. "We weten dat we potentieel miljoenen mensen zouden kunnen helpen als we een geneesmiddel zouden kunnen vinden dat op een veilige en efficiënte manier TDP-43 uitschakelt. De meest kostefficiënte en doeltreffende manier om dat snel te verwezenlijken, is een grondig onderzoek van de bibliotheek van het agentschap."

Het werk van Wang trok de aandacht van de Stichting ter bevordering van de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer (Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF)). Onlangs ontving hij een grote toelage van de organisatie ter ondersteuning van een project dat de ADDF 'Mitochondriale TDP-43 als nieuw therapeutisch doelwit voor FTD' noemt. Wang en zijn collega's staan te trappelen om hun ontdekkingen om te zetten in therapieën.

Wang is gestart met de ontwikkeling van kleine eiwitten die voorkomen dat TDP-43 de mitochondria in menselijke zenuwcellen bereikt en diende een patentaanvraag in voor de therapeutische molecule die in de studie wordt gebruikt.

ALS en FTD blijven vooralsnog ongeneeslijk. De gemiddelde levensverwachting van mensen die pas gediagnosticeerd zijn met ALS bedraagt volgens de ALS Association slechts drie jaar.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: EurekAlert!