Découverte d’une nouvelle protéine-cible pour le gène C9orf72, cause génétique la plus courante de la SLA

Selon une étude publiée dans la revue Science, cibler une protéine spécifique, appelée SUPT4H1, réduit les niveaux de trois toxines créées par l’expansion du gène de C9orf72, cause génétique la plus fréquente de la SLA. Sa conclusion donne à penser que le SUPT4H1 pourrait être un candidat prometteur pour le développement d’une thérapie pour les personnes dont la maladie est causée par une expansion du gène C9orf72. L’étude a été soutenue par l’ALS Association (USA) et dirigée par des chercheurs chevronnés : Dr. Leonard Petrucelli de la clinique Mayo de Jacksonville et Dr. Aaron Gitler de l’Université de Stanford à Stanford en Californie, sous la coresponsabilité des chercheurs Dr. Nicholas Kramer, Dr. Yari Carlomagno, Dr. Fen-Biao Gao, et Dr. Yong-Jie Zhang.

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les cellules nerveuses dans le cerveau et la moelle épinière. A la fin de la maladie, les personnes atteintes de SLA perdent leur capacité à actionner et contrôler les mouvements musculaires, ce qui conduit à la paralysie totale et à la mort, habituellement dans les deux à cinq ans après le diagnostic. Pour des raisons encore inconnues, les vétérans sont deux fois plus susceptibles de développer la SLA que le reste de la population. Il n’y a pas de remède connu et un seul médicament a été approuvé par l’US Food and Drug Administration (FDA), il prolonge modestement le temps de survie.

L’expansion du gène C9orf72 se compose de très longues répétitions d’une séquence de six nucléotides, GGGGCC. L’expansion conduit à la production de deux molécules d’ARN différentes (appelés « sens » et « anti-sens ») ainsi qu’une variété de protéines inhabituelles appelées protéines dipeptide répétitives (DPRs). On suppose que les transcriptions et les DPRs contribuent à la toxicité et les approches thérapeutiques actuelles sont élaborées pour réduire chacune individuellement.

Cette étude a examiné les effets de la réduction d’un facteur de transcription de levure appelée SPOT4 (SUPT4H1 chez l’homme).Les facteurs de transcription contrôlent la production d’ARN à partir des gènes. Dans le cas de SPOT4, il contrôle l’expansion des séquences longues (pas courtes) répétitives des gènes. Les chercheurs espèrent que le SPOT4 pourrait réduire l’expression du gène mutant avec sa séquence longue répétitive, sans affecter les gènes non-expansés (les personnes souffrant de SLA due à l’expansion du gène de C9orf72 sont également porteurs du gène normal, non-expansé).

Les chercheurs ont constaté qu’une diminution de la quantité de SPOT4 chez la levure réduit les transcriptions sens et anti-sens du gène expansé, ainsi que des DPRs, sans pour autant réduire les transcriptions du gène non-expansé. Des résultats similaires ont été observés dans les modèles de mouche et de vers transformés génétiquement C9orf72, et le traitement a également amélioré leur survie. La réduction de SUPT4H1 dans des cellules humaines provenant de pALS avait un effet similaire, sans signe apparent de toxicité.

Selon le Dr. Lucie Bruijn, directrice scientifique de l’ALS Association (US) : "Cette étude met en évidence une nouvelle cible potentiellement importante pour le développement d’une thérapie. Les efforts actuels pour réduire l’expression du gène C9orf72 expansé avec la thérapie anti-sens continueront, et nous sommes très enthousiasmés par les perspectives de cette approche. En même temps, tout doit être fait pour développer d’autres approches prometteuses, et ces résultats suggèrent que le ciblage du SUPT4H1 peut offrir une nouvelle voie importante pour un traitement de la SLA provoqué par cette mutation génétique. "

Traduction : Fabien

Source : PR Newswire