Un défaut génétique qui cause la SLA pourrait être une nouvelle cible thérapeutique

Des recherches internationales montrent que les mutations du gène codant pour l'ubiquiline-2, liées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) grave, peuvent empêcher le corps de rejeter les protéines mal repliées qui peuvent construire et détruire les cellules nerveuses, et peuvent également provoquer des symptômes de démence.

Les scientifiques espèrent que leurs recherches pourront aider à orienter le développement d'un traitement contre la SLA, actuellement incurable et normalement mortelle.

Aux États-Unis, plus de 5 000 personnes reçoivent un diagnostic de SLA chaque année. Les personnes atteintes de cette maladie perdent progressivement l'utilisation de leurs muscles, ce qui peut être fatal une fois que la maladie commence à avoir un impact sérieux sur la respiration et la déglutition. Environ la moitié des personnes touchées présentent également des symptômes similaires à la démence.

Des mutations dans plus de 20 gènes, ainsi que certains facteurs environnementaux, ont été liés à l'apparition de la SLA. On savait déjà que les mutations du gène codant pour l'ubiquiline-2 - UBQLN2 - étaient liées à la SLA chez certaines personnes, mais le processus physiologique impliqué était moins clair. Comme décrit dans un article publié dans la revue PNAS, les chercheurs ont maintenant montré comment ces mutations peuvent provoquer des maladies.

"Nous avons tracé le processus par lequel les mutations du gène UBQLN2 perturbent une importante voie de recyclage que les cellules utilisent pour se débarrasser de leurs déchets", a déclaré Mervyn Monteiro, PhD, professeur d'anatomie et de neurobiologie, à l'Université du Maryland School of Medicine, un senior auteur de l'étude.

«Sans ce recyclage, les protéines mal repliées s'accumulent dans la cellule nerveuse et deviennent toxiques, détruisant éventuellement la cellule.»

L'équipe a étudié à la fois des lignées cellulaires humaines et des modèles de souris, en comparant les cellules avec la mutation UBQLN2 avec des cellules normales. Ils ont découvert qu'un processus appelé «autophagie», par lequel le corps se débarrasse des protéines dysfonctionnelles, ou de parties de la cellule ou des tissus, ne fonctionnait pas correctement dans les cellules atteintes de la mutation. Une protéine appelée ATP6v1g1, nécessaire au processus de dégradation cellulaire pour réguler l'acidification, était trop faible.

La perte de fonction de la protéine UBQLN2, causée par l’une des cinq mutations pathogènes du gène, a provoqué une accumulation de «déchets» cellulaires qui, au fil du temps, pouvaient provoquer des symptômes de la SLA. Notamment, l'équipe a découvert que surexprimer la protéine ATP6v1g1 dans la lignée cellulaire qui avait perdu la fonction UBQLN2 pourrait relancer le processus d'autophagie, suggérant une méthode de traitement possible pour les personnes atteintes de SLA liée à UBQLN2.

Les chercheurs pensent que leurs résultats pourraient avoir de vastes implications et pourraient également expliquer les symptômes de type démence observés chez certains patients atteints de SLA.
«Nos nouvelles découvertes sont passionnantes, car des défauts d’acidification similaires ont été découverts dans le syndrome d’Alzheimer, de Parkinson et de Down», a expliqué Monteiro.

"Cela suggère que la restauration du défaut pourrait avoir de vastes implications non seulement pour le traitement de la SLA, mais aussi pour d'autres maladies neurodégénératives."

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Clinical OMICs