Évolution des thérapies géniques pour la SLA

Il y a plusieurs formes de SLA et la distinction entre ces formes se fait surtout à base des anomalies de l’ADN. Les anomalies de l’ADN provoquent des protéines ayant des propriétés toxiques. Ces protéines contribuent à la genèse de la maladie.  Grâce aux progrès scientifiques, on commence à avoir maintenant des possibilités pour influencer les anomalies de l’ADN. Chaque patient SLA peut avoir une autre anomalie de l’ADN. Il est donc de plus en plus important de savoir quel patient ait quelle anomalie de l’ADN, puisqu’on développe des médicaments qui visent le niveau de l’ADN. Le traitement de la SLA à l’avenir sera sans doute différent par patient (traitement sur mesure, également connu sous le nom de ‘médecine de précision’). Dans cet article, nous donnons un aperçu des derniers développements au sujet des thérapies géniques pour la SLA.

À l’heure actuelle, il existe deux techniques prometteuses pour les défauts de l’ADN qui jouent un rôle dans les maladies héréditaires: le CRISPR-Cas et la thérapie antisense (ASO). Ces types de traitement sont à des stades de développement différents. Il n’est pas clair encore si la thérapie génique en SLA sera couronnée de succès. Une thérapie génique ou thérapie ASO ciblera toujours un groupe particulier de patients avec une anomalie génétique spécifique. Ce qui suit est une brève description du fonctionnement de ces formes de thérapie.

Réparer les erreurs de l’ADN avec le CRISPR-Cas

Le CRISPR-Cas est une nouvelle technique qui permet de couper et de coller dans l’ADN de façon très précise. Ainsi des erreurs dans le matériel génétique peuvent être supprimées ou réparées. Genome editing, comme fait le CRISPR-Cas, répare donc les gènes qui causent des maladies. Pour l’instant, c’est une technique utilisée principalement en laboratoire et ce dans des cellules cultivées. Là, elle semble avoir des effets tout à fait spectaculaires. Il n’est pas encore possible d’utiliser le CRISPR-Cas dans les animaux de laboratoire, et encore moins chez les humains. Avant cela, il faudra encore des avancées importantes. Toutefois, si cela réussit, il serait théoriquement possible de réparer l’ADN avec des effets secondaires persistants et minimes. A ce jour, on ignore si et quand le CRISPR-Cas sera appliqué mais ALS Centrum suit les évolutions de près.

Masquer les erreurs de l’ARN avec le antisense

La thérapie antisense est une autre façon de corriger les effets des erreurs dans l’ADN. Cette technique est déjà beaucoup plus avancée, il existe même déjà un médicament actif mis au point pour l’atrophie musculaire spinale (SMA), une maladie musculaire de l’enfant. Notre corps fabrique des protéines en faisant une copie (ARNm) d’un gène (fragment d’ADN) qui sera ensuite livrée à l’usine de protéines dans la cellule (ribosome). La thérapie antisense se lie à une partie spécifique de l’ARNm et assure qu’il est interrompu. En conséquence, nulle protéine anormale n’est produite. Pour chaque gène, il faut une thérapie antisense spécifique. En théorie, une thérapie antisense est faisable pour chaque gène. Cependant, le développement de cette thérapie nécessite beaucoup de temps.

Plus de 25 gènes connus liés à la SLA

Au départ du projet mondial Project MinE (étude à grande échelle sur les anomalies d’ADN en SLA) nous avons espéré qu’il serait possible dans un avenir proche à traiter la maladie au niveau de l’ADN. Les découvertes du Project MinE sont à ce jour en effet un cible direct pour développer des traitements. Il y a déjà plus de 25 gènes connus en SLA et chaque année il y en a en plus. Pour deux mutations génétiques il existe déjà la thérapie antisense dans des phases précoces d’étude. Il n’y a donc aucun traitement, mais des évolutions positives qui se succèdent rapidement.

Thérapies antisense pour le SOD1 et le C9orf72 en SLA dans les premières phases de développement

Tant pour la mutation SOD1 que pour celle du C9orf72 la thérapie antisense a été développée. En ce moment, une étude globale de phase 1 est en cours pour les patients SLA ayant une mutation dans le gène SOD1. Cette étude n’a pas lieu dans l’ALS Centrum parce que les mutations du gène SOD1 sont trop rares aux Pays-Bas. Les résultats de cette étude sont attendus au début de 2019.

L’étude de phase 1 avec l’ASO pour le gène C9orf72 n’a pas encore commencée. Environ   11 % des patients ayant la SLA aux Pays-Bas ont le gène C9orf72 muté. Cette étude internationale de phase I sur une thérapie antisense pour le C9orf72 est en stade de préparation. Une étude de phase 1 vise à étudier seulement la sécurité du produit et n’est pas encore axée sur l’efficacité. ALS Centrum s’engage maximalement pour participer à cette étude. Il est prévu que cette étude débute au courant de 2018.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : ALS Centrum Nederland

Thérapies ciblées par l'ARN et sclérose latérale amyotrophique

26-02-2018

Résumé :

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie motrice mortelle chez les adultes. Sa physiopathologie demeure mystérieuse, mais des progrès considérables ont été accomplis avec la découverte des mutations les plus fréquentes de sa forme familiale la plus commune liée au gène C9ORF72. Bien que la plupart des cas soient encore considérés comme sporadiques, ces mutations génétiques ont révélé le rôle de la production, du transformation et du transport de l'ARN dans la SLA, et pourraient être des acteurs importants dans toutes les formes de SLA. Il n'y a aucun traitement modifiant les maladies neurodégénératives humaines adultes, y compris la SLA. Comme dans l'atrophie musculaire spinale, des thérapies ciblées par ARN ont été proposées comme stratégies potentielles pour traiter ce trouble neurodégénératif. Les succès obtenus dans divers modèles animaux de SLA ont prouvé que les thérapies à ARN sont à la fois sûres et efficaces. Avec un examen minutieux de l'applicabilité de ces thérapies chez l'homme, il est possible d'anticiper la recherche in vivo en cours et le développement d'essais cliniques de thérapies à ARN pour le traitement de la SLA.

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : Biomedicines