La FDA publie son premier projet de directives sur les thérapies géniques pour les maladies neurodégénératives

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié un projet de directive sur le développement, les essais et la conception des essais de thérapies géniques humaines pour les maladies neurodégénératives. Ce document, publié le 5 janvier 2021, met également en évidence les voies d'approbation de ces nouveaux produits.

Ce projet de directive, qui s'applique aux produits destinés aux populations adultes et pédiatriques, souligne l'importance d'une communication précoce avec la FDA avant la soumission d'une demande de nouveau médicament expérimental (IND, Investigational New Drug). L'agence a souligné les réunions ‘INTERACT’, qui peuvent être utilisées pour discuter des questions relatives au programme préclinique d'un produit, et les réunions ‘pré-IND’, qui ont lieu plus tard dans le développement mais avant la soumission d'une demande.

L'interaction précoce avec le 'Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT)’ de la FDA, qui fait partie du ‘Center for Biologics Evaluation and Research’, peut inclure des considérations spécifiques à un produit, liées à l'évaluation de la pureté, de l'identification, de la puissance et de la force du médicament.

La FDA recommande également aux promoteurs d'évaluer les effets de modifications induites par le processus de fabrication sur les attributs critiques de qualité (Critical Quality Attributes, CQA's) du produit. Dans les cas où les effets ne sont pas immédiatement identifiables, les promoteurs doivent envisager de mener une analyse des risques en deux parties, en examinant de manière prospective le produit avant et après les modifications, ainsi qu'en analysant de manière rétrospective les échantillons conservés du produit après les modifications.

Lors de l'élaboration d'études précliniques pour les produits de thérapie génique, l’Agence recommande de se concentrer sur cinq objectifs généraux :
- Identification d'une gamme de doses biologiquement actives
- Recommandations pour un niveau de dose clinique initiale, calendrier d'augmentation des doses et schéma posologique
- Établissement de la faisabilité et de la sécurité raisonnable du modèle d'administration clinique proposé
- Raisonnement sous-jacent des critères d'éligibilité des patients
- Identification des toxicités potentielles et des paramètres physiologiques pour guider la surveillance clinique

En ce qui concerne les premiers essais cliniques pédiatriques sur l'humain où il y a "plus qu'une augmentation mineure par rapport au risque minimal", l'Agence demande aux promoteurs de concevoir un programme préclinique comprenant des études montrant le potentiel de bénéfice direct de la thérapie génique. La FDA précise : "Les preuves précliniques à l'appui d'une perspective de bénéfice direct sont plus importantes lorsque les preuves cliniques d'efficacité ne sont pas disponibles chez les sujets adultes atteints de la même maladie".

La FDA suggère que des conceptions cliniques innovantes – pas seulement les essais randomisés et contrôlés par placebo (RCTs) - pourraient être utilisées pour le développement clinique pour des troubles monogéniques avec une pathogénie et physiopathologie bien caractérisées, comme l'atrophie musculaire spinale infantile due à des mutations dans le gène du motoneurone de survie 1. Cependant, les RCTs traditionnels sont probablement plus appropriés pour les maladies neurodégénératives dont l'étiologie est mal comprise et l'histoire naturelle variable, comme la sclérose latérale amyotrophique sporadique ou la maladie d'Alzheimer sporadique.

Il est conseillé, néanmoins, aux promoteurs d'envisager au moins des plans d'essai innovants - plans adaptatifs, plans d'enrichissement, études contrôlées par la dose ou contrôles historiques - pour toute maladie neurodégénérative.

Lors de la planification d'essais pédiatriques, la FDA recommande aux promoteurs d'obtenir d'abord des données préliminaires sur la sécurité et l'efficacité chez les adultes. Si aucune donnée préalable sur les adultes n'est disponible, les promoteurs doivent fournir une justification expliquant pourquoi les études sur les adultes ne sont pas éthiques ou réalisables.

Dans tout essai clinique destiné à soutenir une demande de commercialisation, la FDA conseille que les principaux paramètres d'efficacité soient soit des paramètres cliniquement significatifs, soit des paramètres de substitution qui sont "raisonnablement susceptibles" de prédire un bénéfice clinique.

Un effet sur un paramètre cliniquement significatif serait généralement utilisé pour appuyer une demande de commercialisation dans le cadre de la voie d'approbation traditionnelle, tandis que les paramètres de substitution pourraient être utilisés pour appuyer une approbation accélérée. "L'utilisation d'un critère de substitution peut être appropriée lorsqu'un produit [de thérapie génique] cible directement un changement monogénique sous-jacent, bien compris et bien documenté, qui provoque un trouble neurodégénératif grave", a écrit l'agence. "Dans ces cas, le produit de thérapie génique pourrait modifier le défaut génétique sous-jacent et ainsi traiter ou guérir la maladie.

Traduction : Fabien

Source : Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS)