FDA publiceert eerste ontwerprichtlijn over gentherapieën voor neurodegeneratieve ziekten

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft een ontwerprichtlijn gepubliceerd over de ontwikkeling, het testen en het proefontwerp voor menselijke gentherapieën voor neurodegeneratieve ziekten. Het document, vrijgegeven op 5 januari 2021, benadrukt ook de goedkeuringspaden voor deze nieuwe producten.

De ontwerprichtlijn, die van toepassing is op producten voor zowel volwassene als pediatrische populaties, benadrukt het belang van vroegtijdige communicatie met de FDA vóór de indiening van een aanvraag voor een nieuwe ‘Investigational New Drug (IND)’. Het agentschap wees op de ‘INTERACT-vergaderingen’, die kunnen worden gebruikt om problemen te bespreken in het vroege preklinische programma van een product, en de ‘pre-IND-vergaderingen’, die later in de ontwikkeling plaatsvinden maar vóór de indiening van een aanvraag.

Vroegtijdige interactie met het ‘Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT)’ van de FDA, dat deel uitmaakt van het ‘Center for Biologics Evaluation and Research’, kan product-specifieke overwegingen omvatten met betrekking tot de evaluatie van de zuiverheid, identiteit, werkzaamheid en sterkte van het geneesmiddel.

De FDA beveelt sponsors ook aan om het wijzigingseffect van het productieproces op de kritische kwaliteitskenmerken (Critical Quality Attributes, CQA's) van het product te evalueren. In gevallen waarin het effect niet onmiddellijk kan worden vastgesteld, moeten opdrachtgevers overwegen een tweeledige risicoanalyse uit te voeren, waarbij prospectief wordt gekeken naar het product vóór en na de wijzigingen, en waarbij retrospectief monsters van het product na de wijzigingen worden geanalyseerd en bewaard.

Bij het ontwikkelen van preklinische studies voor gentherapieproducten beveelt het bureau aan zich te concentreren op vijf algemene doelstellingen:
- Identificatie van een biologisch actief dosisbereik
- Aanbevelingen voor een initieel klinisch dosisniveau, een dosis-escalatieschema en een doseringsschema
- Bepaling van de haalbaarheid en de redelijke veiligheid van de voorgestelde klinische toedieningsroute
- Onderbouwing van de criteria waaraan patiënten moeten voldoen om in aanmerking te komen
- Identificatie van potentiële toxiciteit en fysiologische parameters als leidraad voor klinische monitoring

Wanneer eerste klinische pediatrische proeven op mensen worden overwogen waarbij er sprake is van "meer dan een geringe toename van het minimale risico", roept het agentschap de sponsors op een preklinisch programma op te stellen dat studies omvat die het potentieel van direct voordeel van de gentherapie aantonen. De FDA preciseert: "Preklinisch bewijs ter ondersteuning van een vooruitzicht op direct voordeel is het belangrijkst wanneer klinisch bewijs van effectiviteit niet beschikbaar is met volwassen proefpersonen met dezelfde ziekte".

De FDA suggereert dat innoverende klinische ontwerpen - niet alleen gerandomiseerde, placebogecontroleerde proeven (RCT's) - zouden kunnen worden gebruikt voor klinische ontwikkelingen voor monogene aandoeningen met een duidelijk gekarakteriseerde pathogenese en pathofysiologie, zoals infantiele spinale musculaire atrofie als gevolg van mutaties in het overlevingsmotorneuron 1 gen. Traditionele RCT's zijn echter waarschijnlijk geschikter voor neurodegeneratieve ziekten met een slecht begrepen etiologie en een variabele natuurlijke geschiedenis, zoals sporadische amyotrofische laterale sclerose of sporadische ziekte van Alzheimer.

Maar sponsors wordt geadviseerd om op zijn minst innovatieve proefopzetten te overwegen - adaptieve ontwerpen, verrijkingsontwerpen, dosisgecontroleerde studies, of historische controles - voor elke neurodegeneratieve aandoening.

Bij het plannen van pediatrisch onderzoek beveelt de FDA aan dat sponsors eerst voorlopige gegevens verkrijgen over de veiligheid en effectiviteit bij volwassenen. Als er geen eerdere gegevens van volwassenen beschikbaar zijn, moeten de sponsors de uitleg geven waarom onderzoek bij volwassenen niet ethisch of haalbaar is.

In alle klinische onderzoeken die bedoeld zijn ter ondersteuning van een aanvraag voor het op de markt brengen, adviseert de FDA dat de primaire eindpunten voor de effectiviteit ofwel klinisch zinvolle eindpunten moeten zijn ofwel surrogaateindpunten waarvan het "redelijkerwijs waarschijnlijk" is dat ze een klinisch voordeel voorspellen.

Een effect op een klinisch zinvol eindpunt zou over het algemeen worden gebruikt ter ondersteuning van een aanvraag voor het op de markt brengen volgens het traditionele goedkeuringsschema, terwijl surrogaateindpunten kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van een aanvraag tot versnelde goedkeuring. "Het gebruik van een surrogaat eindpunt kan aangewezen zijn wanneer een [gentherapie] product rechtstreeks gericht is op een onderliggende, goed begrepen en goed gedocumenteerde monogene wijziging die een ernstige neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt," schreef het agentschap. "In deze gevallen zou het [gentherapie] product het onderliggende genetische defect kunnen veranderen en daardoor de ziekte behandelen of genezen."

Vertaling: Fabien

Bron: Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS)