La subvention Discovery permet à une équipe canadienne d’examiner la voie cGAS-STING dans une variété de modèles de SLA.

28 mai 2021

Est-ce que l’inflammation dans cette voie pourrait fournir une nouvelle cible pour les thérapies de SLA ?
La subvention Discovery permet à une équipe canadienne d’examiner la voie cGAS-STING dans une variété de modèles de SLA.

Une voie nouvellement identifiée a suscité l’intérêt de la recherche dans le monde entier pour son rôle possible dans la SLA. Récemment, la virologue canadienne, Dr. Honglin Luo, en collaboration avec son collègue Dr. Neil Cashman, a découvert qu’une voie impliquée dans la réponse immunitaire et connue sous le nom de cGAS-STING (une abréviation plus accrocheuse pour la synthase de GMP-AMP cyclique, stimulateur de gènes interféron) est activée par des mutations du gène S0D1, qui est une cause de la SLA.
 
Désormais, avec le soutien d'une subvention Discovery de 2020, l'équipe basée à l'Université de la Colombie-Britannique cherchera à déterminer plus précisément le rôle joué par cGAS-STING dans la SLA et si cette voie pourrait être une cible viable pour un traitement futur.

Trois pays, une voie commune
En août 2020, une étude américaine publiée dans Nature liait la SLA C9ORF72 à l’inflammation médiée par la voie cGAS-STING ; peu de temps après, en octobre, un article australien publié dans Cell a lié l’activation de cGAS-STING à TDP-43 (une protéine liée à la SLA encodée dans le gène TARDP).  La découverte du Dr. Luo a inclu SOD1, ajoutant de plus amples preuves que la neuroinflammation déclenchée par cGAS-STING pourrait être un trait commun aux différentes présentations de la SLA. 
Pour le contexte : la neuroinflammation est commune à de nombreuses maladies neurodégénératives et joue probablement un rôle dans la progression de ces maladies. Dans le cas de la SLA, la neuroinflammation semble être liée à une activation anormale de la réponse immunitaire innée d’une personne. Pour la voie cGAS-STING, cela peut être déclenché par la présence d'ADN cytosolique rebel résultant d'une mutation génétique. Ensemble, ces trois études peuvent suggérer que le blocage de cette voie pourrait être une option thérapeutique viable pour la SLA à tester dans de futurs essais cliniques.

La subvention Discovery dynamise le projet

Désormais, grâce à ce financement, Dr. Luo and Dr. Cashman vont accélerer leur travail. La prochaine étape ? Regarder si inhiber cGAS-STING, que ce soit génétiquement ou de façon pharmaceutique, pourrait modifier l’avancée de la maladie chez une souris SLA témoin, pour voir si cela serait une cible efficace pour un traitement. Curieusement, le Dr Luo a observé l'activation de cGAS-STING très tôt chez ces souris. Ainsi bloquer la voie pourrait-il retarder l'apparition de la maladie et/ou ralentir sa progression.

Le Dr David Taylor, vice-président de la recherche pour la Société canadienne de la SLA, explique que le projet est particulièrement excitant car bien que de nombreux gènes différents causent la SLA, ces découvertes pourraient indiquer un processus commun qui est largement partagé. « Plus nous avons de preuves vérifiées de manière indépendante concernant les cibles thérapeutiques, plus la confiance est élevée d’aller au stade des essais cliniques », explique Taylor.

Deux expériences ambitieuses – et comment les souris « knock-out » peuvent aider

Prochaine étape : l'équipe poursuivra ses travaux avec une expérience double, la première partie étant axée sur l'étude de la SOD1 ALS sur des souris témoins. Ainsi, certaines souris auront-elles leur voie cGAS-STING supprimée, ou « knocked-out », afin de voir si la désactivation de cette voie critique retarde la maladie. Toutes les souris subiront ensuite une variété de tests (surveillant leurs habiletés motrices et leur force de préhension, entre autres indicateurs) pour voir si retirer cGAS-STING de l'équation entraîne un retard de progression des symptômes de la SLA. Les chercheurs observeront si le groupe témoin de souris SOD1 développe une neuroinflammation résultant de l'activation de la voie cGAS-STING, et si les souris knock-out ne la développent pas.

Dr. Luo explique que dans une expérience parallèle, ils examineront également la suppression de cGAS-STING in vitro, en utilisant des cultures cellulaires, comme moyen d'évaluer rapidement le rôle dans une variété d'autres types de SLA et d'étendre la portée de l'étude au-delà de SOD1. Son équipe espère confirmer que la suppression de cGAS-STING protège contre les dommages cellulaires causés par plusieurs types de déclencheurs de la SLA : « J'espère que nous pourrons identifier cela comme une cible thérapeutique pour limiter la progression de la maladie », dit-elle.

Soutenir des partenariats audacieux pour un avenir prometteur

La subvention emmènera la collaboration de Dr. Luo et Dr. Cashman à un nouveau niveau. « La subvention Discovery est très cruciale pour nous », déclare le Dr. Luo, "puisque cela nous permet de regarder rapidement le résultat." Dr. Cashman met également l'accent sur la vitesse comme bonus de ce modèle de financement : « Il permet à des équipes comme la nôtre de faire une étude à court terme et relativement peu coûteuse pour impliquer, espérons-le, une nouvelle cible pour la traduction et un travail plus mécaniste, qui pourrait ensuite être financé par une plus grande subvention, pour un projet à plus long terme.

Ce n'est pas la première fois que les deux docteurs travaillent ensemble. Fasciné par les interactions virus-hôte, le Dr. Luo s'était auparavant concentré sur des affections telles que la myocardite et le cancer du poumon. Mais lorsque ses travaux ont commencé à se croiser avec la SLA il y a environ cinq ans, elle a contacté un autre chercheur de l'UBC, le Dr. Cashman pour sa contribution. « Cela a été un plaisir absolu et un honneur d'aider une jeune scientifique à réaliser ce qu'elle voulait accomplir », se souvient le Dr. Cashman, un clinicien-chercheur spécialisé dans la SLA avec 35 ans d'expérience à son actif. Ils ont été en contact depuis, comme le travail de Dr. Luo sur le terrain n’a cessé de grandir.

Dr. Cashman dit que les choses ont énormément changé au cours des décennies qu'il a consacrées aux soins et à la recherche sur la SLA : « Autrefois, nous faisions le diagnostic et tenions en quelque sorte la main des patients et de leurs familles. Il n'y avait qu'un traitement symptomatique, et il n'y avait aucune compréhension de la génétique de la SLA. Tout cela s'est amélioré au cours des décennies suivantes, dit-il, depuis l'émergence des premières thérapies médicamenteuses dans les années 1990 jusqu'à la compréhension croissante d'aujourd'hui de la génétique complexe mais interactive de la SLA.

Son point de vue ? « C'est passé d'une maladie désespérée à une maladie pleine d'espoir », dit-il. « Il n'y a jamais eu un moment dans l'histoire où plus de gens travaillent et pensent à la SLA. »

Un financement qui fait une différence

Le Programme de subventions Discovery rend ces liens possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs esprits pour s'attaquer à des problèmes complexes. Élément clé du programme de recherche de la SLA Canada, les subventions Discovery donnent aux idées novatrices prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour gagner du terrain ; en 2021, huit projets bénéficieront d'un financement total de 1 M$.

Depuis 2014, le partenariat de SLA Canada avec Brain Canada a permis d'investir plus de 23 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA qui a contribué à faire avancer la recherche sur la maladie. Le programme de subventions Discovery est conçu pour alimenter l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera les voies de futures thérapies et optimisera les soins pour améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice.

« Le Programme de subventions Discovery aide à réunir des équipes uniques, encourageant les chercheurs à combiner leur expertise de manière innovante », a déclaré le Dr. Viviane Poupon, présidente et chef de la direction de Brain Canada. « Nous sommes ravis de nous associer à la Société canadienne de la SLA pour financer la recherche, accélérer les percées et aider à améliorer les résultats pour les Canadiens atteints de la SLA.

Le programme de subventions Discovery a été rendu possible par la Fondation Brain Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et de la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de la SLA Canada et des efforts communautaires, dont 40 % des recettes nettes provenant de la Marche pour mettre fin à la SLA. Grâce à ce soutien, le programme de recherche de la SLA Canada peut poursuivre sur la lancée des dernières années et fournir un financement durable à la recherche sur la SLA au Canada à un moment où elle est plus importante que jamais.

Traduction : S. Jardin

Source : ALS Canada