Discovery Grant stelt een Canadees team in de mogelijkheid om het cGAS-STING-traject te onderzoeken bij een waaier van ALS-modellen.

28 mei 2021

Kunnen ontstekingen in het geval van dit traject een nieuw doelwit opleveren voor ALS-therapieën?

Discovery Grant stelt een Canadees team in de mogelijkheid om het cGAS-STING-traject te onderzoeken bij een waaier van ALS-modellen

Een pas geïdentificeerd traject heeft wereldwijde interesse gewekt voor zijn mogelijke rol bij ALS. Onlangs ontdekte de Canadese viroloog dr. Honglin Luo in samenwerking met haar collega dr. Neil Cashman een immuuntraject dat gekend staat als cGAS-STING – een wat sexyer afkorting voor ‘cyclische GMP-AMP-synthase-stimulator van interferongenen’. Dit wordt geactiveerd door mutaties in het SOD1-gen, een causale factor bij ALS.
Nu zal het team, dat zijn basis heeft op de University of British Columbia, met de steun van de 2020 Discovery Grant de rol die cGAS-STING speelt bij ALS verder onderzoeken en nagaan of dit traject een levensvatbaar doelwit kan vormen voor toekomstige behandelingen.

Drie landen, één gemeenschappelijk traject

In augustus 2020 belichtte een Amerikaanse studie die verscheen in Nature het verband tussen C9ORF72-ALS en ontstekingen die worden gemedieerd door het cGAS-STING-traject; kort daarop, in oktober, bracht een Australische verhandeling die verscheen in Cell cGAS-STING-activering in verband met TDP-43 (een aan ALS gelinkt eiwit dat wordt geëncodeerd in het TARDP-gen). De ontdekking van dr. Luo vormde een lus in SOD1. Dit leverde bijkomend bewijs dat neuro-inflammatie die wordt aangezwengeld door cGAS-STING mogelijk een gemeenschappelijk kenmerk vormt van verschillende verschijningsvormen van ALS.

De context: neuro-inflammatie komt voor bij verscheidene neurodegeneratieve ziektes en speelt waarschijnlijk een cruciale rol bij het verloop van de ziekte. Bij ALS lijkt neuro-inflammatie verband te houden met een abnormale activering van de aangeboren immuunrespons; in het geval van het cGAS-STING-traject kan dit worden geïnitieerd door de aanwezigheid van op hol geslagen cytosolisch DNA dat voortvloeit uit een genetische mutatie. Alles bij elkaar suggereren deze drie studies mogelijk dat het blokkeren van dit traject een levensvatbare therapeutische optie voor ALS zou kunnen zijn die kan worden onderzocht in toekomstige klinische studies.

Discovery Grant ondersteunt het project

Dankzij deze fondsen kunnen dr. Luo en dr. Cashman een versnelling hoger schakelen. De volgende stap bestaat erin na te gaan of het genetisch of farmaceutisch onderdrukken van cGAS-STING de loop van de ziekte kan wijzigen in een muizenmodel van ALS. Zo kunnen ze vaststellen of dit een effectief behandelingsdoelwit kan vormen. Boeiend is alvast dat dr. Luo heeft geconstateerd dat cGAS-STING-activering zich erg vroeg voordoet bij deze muizen. Het blokkeren van het traject kan dus de ziekteaanvang uitstellen en/of het ziekteverloop vertragen.

Dr. David Taylor, vicevoorzitter van de afdeling Research voor de ALS Society of Canada, legt uit dat het project vooral interessant is omdat deze ontdekkingen naar een gemeenschappelijk proces kunnen wijzen, hoewel ALS wordt veroorzaakt door veel verschillende genen. “Naarmate we over meer onafhankelijk geverifieerd bewijsmateriaal beschikken over therapeutische doelwitten, zal het vertrouwen groeien als we het klinische stadium bereiken”, zegt Taylor.

Twee ambitieuze experimenten – en hoe ‘knock-out’-muizen kunnen helpen

In een volgend stadium zal het team een tweeledig experiment uitvoeren. Deel 1 zal SOD1-ALS in muizenmodellen bestuderen. Belangrijk is dat het cGAS-STING-traject bij sommige muizen onderdrukt zal worden – vandaar ‘knock-out’-muizen. Zo kunnen de onderzoekers nagaan of de deactivering van dit cruciale traject de ziekte uitstelt. Daarna zullen alle muizen een gamma van tests ondergaan – waarbij onder andere hun motorische vaardigheden en hun grijpkracht worden opgevolgd – om na te gaan of het uitschakelen van cGAS-STING leidt tot een vertraagde evolutie van de ALS symptomen. De onderzoekers zullen ook nagaan of de controlegroep van SOD1-muizen neuro-inflammatie ontwikkelt die te wijten is aan de activering van het cGAS-STING-traject, en of de knock-outmuizen hiervan gespaard blijven.

Dr. Luo legt uit dat ze in een parallel experiment met behulp van celstructuren ook zullen kijken naar de in vitro onderdrukking van cGAS-STING. Op die manier willen ze snel de rol beoordelen die het traject speelt bij een waaier van andere ALS-types en zo de draagwijdte van de studie uitbreiden. Haar team hoopt te kunnen bevestigen dat het onderdrukken van cGAS-STING bescherming biedt tegen celschade die wordt veroorzaakt door meerdere types van ALS-triggers: “Ik hoop dat we dit kunnen identificeren als een therapeutisch doelwit om de voortgang van de ziekte te beperken”, zegt ze.

Stoutmoedige partnerships ondersteunen voor een hoopvolle toekomst

Het fonds tilt de samenwerking tussen dr. Luo en dr. Cashman naar een hoger niveau. “De Discovery Grant is erg belangrijk voor ons”, zegt dr. Luo, “omdat hij ons in staat stelt snel tot een resultaat te komen”. Dr. Cashman benadrukt eveneens dat de snelheid van dit fondsenmodel een bonus is: “Het stelt teams als het onze in staat om een relatief goedkope studie op korte termijn uit te voeren. Zo kunnen we hopelijk een nieuw doelwit integreren in ons werk. Dat kan dan worden getransfigureerd en leiden tot meer mechanistisch werk. En dat kan dan op zijn beurt een groter fonds aantrekken voor een project op langere termijn.”

Het is niet de eerste keer dat de onderzoekers samenwerken. Dr. Luo is gefascineerd door de interacties tussen virus en drager, en spitste zich eerder al toe op aandoeningen zoals myocarditis en longkanker. Toen haar werk echter ongeveer vijf jaar geleden het pad kruiste van ALS, deed ze een beroep op de inbreng van haar mede-UBC-researcher dr. Cashman. “Het was een eer en een genoegen een jongere onderzoeker te helpen haar droom te verwezenlijken”, herinnert dr. Cashman zich. Zelf heeft hij 35 jaar ervaring als clinicus-wetenschapper met als specialiteit ALS. Sindsdien werken ze vaak samen en is het werk van dr. Luo in dit werkveld verder geëvolueerd.

Dr. Cashman zegt dat de ALS-zorg en het onderzoek naar ALS de afgelopen decennia enorm zijn veranderd: “Vroeger stelden we de diagnose en hielden we omzeggens de handen vast van de patiënten en hun familie. Er bestond alleen symptomatische therapie en we hadden geen kennis van de genetische aspecten van ALS”. De afgelopen decennia is daar felle verbetering in gekomen, stelt hij. Dat gaat van de opkomst van de eerste geneesmiddelen in de jaren ’90 tot de betere kennis die we tegenwoordig hebben van de complexe maar interagerende genetische facetten van ALS.
Wat zijn de perspectieven? “We komen van een hopeloze situatie, maar nu is er wel degelijk hoop”, zegt hij. “Nooit eerder hebben zoveel mensen zich actief beziggehouden met ALS.”

Fondsen die het verschil maken

Het Discovery Grant Program maakt deze connecties mogelijk dankzij een fondsenmodel dat interdisciplinaire samenwerking aanmoedigt, zodat de knapste koppen samen complexe problemen kunnen aanpakken. Discovery Grants is een sleutelcomponent van het ALS Canada Research Program en geeft veelbelovende nieuwe ideeën de nodige drijfkracht; in 2021 zullen acht projecten in het totaal 1 miljoen dollar ontvangen.

Sedert 2014 heeft het partnership van ALS Canada met Brain Canada bijgedragen aan een investering van meer dan 23 miljoen dollar in geavanceerd ALS-onderzoek dat vruchten heeft afgeworpen. Het Discovery Grant Program is ontworpen om innovatie te ondersteunen die tot een beter begrip van ALS zal leiden, trajecten zal identificeren voor toekomstige therapieën en de zorg zal optimaliseren om de levenskwaliteit te verbeteren van patiënten en families die worden geconfronteerd met deze slopende ziekte.

“Het Discovery Grant Program zorgt ervoor dat we unieke teams kunnen samenstellen en moedigt onderzoekers aan hun expertise op nieuwe manieren te combineren”, aldus dr. Viviane Poupon, voorzitter en CEO van Brain Canada. “We vinden het opwindend dat we kunnen samenwerken met de ALS Society of Canada om onderzoek van fondsen te voorzien, sneller tot doorbraken te komen en het levenslot te verbeteren van Canadezen met ALS.”
Het Discovery Grant Program is mogelijk dankzij Brain Canada, en niet te vergeten de bijdragen van het Canada Brain Research Fund (met de financiële steun van Health Canada), en de vrijgevigheid van provinciale ALS-verenigingen, ALS Canada-donoren en gemeenschapsinitiatieven, waaronder 40 procent van de netto-inkomsten van Walk to End ALS. Dankzij deze steun kan het ALS Canada Research Program op kruissnelheid blijven en voldoende fondsen voorzien voor ALS-onderzoek op een moment dat dat meer dan ooit nodig is.
 

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS Canada