La taille du C9orf72 répété correspond avec l’âge d’apparition, la méthylation de l’ADN et la régulation transcriptionnelle du promoteur

Résumé

L’expansion pathologique d’une répétition G4C2,située dans la région régulatrice 5' de C9orf72, est la cause génétique la plus fréquente de la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ces patients C9orf72 ont l’âge d’apparition très variable suggérant la présence de facteurs qui modifient et/ou l’anticipation. Nous avons étudié 72 patients belges avec DLFT, DLFT-SLA ou SLA et 61 membres de famille avec une C9orf72 expansion répétée. Nous avons étudié l’effet de la taille d’expansion G4C2 sur l’âge d’apparition, le rôle d’anticipation et l’effet de la taille de la répétition sur la méthylation et l’activité promoteur C9orf72. La taille de l’expansion G4C2 dans le sang variait entre 45 et plus de 2100 unités répétées avec des extensions courtes (45-78 unités) présentes dans 5,6 % des 72 patients ayant une expansion. Les expansions courtes ont ségrégé conjointement avec la maladie dans deux familles. Le sujet avec une expansion courte dans le sang, mais une indication de mosaïcisme dans le cerveau a montré la même pathologie que ceux avec une longue expansion. Nous avons aussi fourni des preuves d’une association de la taille d’expansion G4C2 avec l’âge d’apparition (P < 0,05) expliquée très probablement par une association d’état de méthylation de la 5' flanquant l’île CpG et la taille de l’expansion dans le sang (P < 0,0001) et le cerveau (P < 0,05). Dans plusieurs transmissions parent-enfant C9orf72 informatives, nous avons identifié un âge d’apparition plus jeune, augmentant la taille d’expansion et/ou augmentant l’état de la méthylation (P = 0,0034) de l' île 5’ CpG, réminiscant de l’anticipation de la maladie. Aussi, les répétitions intermédiaires (7-24 unités) ont montré un degré de méthylation légèrement plus élevé (P < 0,0001) et une diminution de l’activité promoteur C9orf72 (P < 0,0001) par rapport à les répétitions normales courtes (2 à 6 unités). La diminution de l’activité transcriptionnelle était encore plus importante en présence de petites délétions flanquant le G4C2 (P < 0,0001). Ici, nous avons montré que la méthylation accrue des CpGs dans le C9orf72 promoteur pourrait expliquer comment une taille G4C2 augmentée conduit à la perte de fonction sans exclure la répétition longueur-dépendante toxique gain de fonction. Ces données donnent des indications sur les mécanismes de la maladie et ont des implications importantes pour diagnostic counseling et les approches thérapeutiques possibles. 

Gijselinck I^1,2, Van Mossevelde S^1,2, van der Zee J^1,2, Sieben A^1,2,3, Engelborghs S^2,4, De Bleecker J³, Ivanoiu A⁵, Deryck O⁶, Edbauer D^7,8, Zhang M⁹,Heeman B^1,2, Bäumer V^1,2, Van den Broeck M^1,2, Mattheijssens M^1,2, Peeters K^1,2, Rogaeva E^9,10, De Jonghe P^1,2,11, Cras P^2,11, Martin JJ², de Deyn PP^2,4, Cruts M^1,2, Van Broeckhoven C^1,2.

1Neurodegenerative Brain Diseases Group VIB Department of Molecular Genetics, Antwerp, Belgium.
2Institute Born-Bunge, University of Antwerp, Antwerp, Belgium.
3Department of Neurology, University Hospital Ghent and University of Ghent, Ghent, Belgium.
4Department of Neurology and Memory Clinic, Hospital Network Antwerp Middelheim and Hoge Beuken, Antwerp, Belgium.
5Department of Neurology, Saint-Luc University Hospital and Institute of Neuroscience, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.
6Department of Neurology, General Hospital Sint-Jan Brugge-Oostende, Bruges, Belgium.
7German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany.
8Adolf Butenandt Institute, Biochemistry and Munich Cluster of Systems Neurology (SyNergy), Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Germany.
9Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
10Division of Neurology, Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
11Department of Neurology, Antwerp University Hospital, Edegem, Belgium.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : PubMed