Une étude sur la souris suggère que le liquide céphalorachidien peut transporter des toxines SLA

Selon une étude chez la souris, le liquide clair et incolore qui remplit et entoure le cerveau et la moelle épinière peut propager des agrégats de protéines toxiques d'une cellule nerveuse à d'autres chez les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Lorsqu'ils ont été perfusés à plusieurs reprises avec le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de SLA, les animaux ont présenté des troubles moteurs et cognitifs, ainsi qu'une inflammation du cerveau et d'autres altérations de type SLA dans leurs cellules. Cela indique que le LCR a un rôle dans la propagation des caractéristiques de la maladie.

L’étude, “Transmission of ALS pathogenesis by the cerebrospinal fluid,” a été publiée dans Acta Neuropathologica Communications.

Une caractéristique moléculaire de la SLA est l'accumulation de la protéine TDP-43 dans les cellules nerveuses. Cette protéine fonctionne normalement pour stabiliser les molécules d'ARN dans le noyau des cellules, mais chez les patients SLA, le TDP-43 se plie incorrectement et s'accumule dans le cytoplasme, où il forme des agrégats de protéines toxiques, ou des amas.

Ces amas affectent la fonction normale des mitochondries (les producteurs d'énergie des cellules) et contribuent à la mort des motoneurones (les cellules nerveuses contrôlant les mouvements volontaires), entraînant une perte progressive de la fonction motrice.

On pense également que cette protéine agit comme un prion, dans lequel certains TDP-43 mal repliés incitent d'autres protéines TDP-43, apparemment normales, à se plier également de manière inadéquate et à former des amas, un processus qui propage la maladie d'une cellule nerveuse à une autre.

Les chercheurs ont proposé que le LCR chez les patients atteints de SLA soit porteur de facteurs qui peuvent provoquer des maladies, pouvant être une voie de dissémination de la SLA, notamment la propagation des amas de TDP-43 dans le cerveau et la moelle épinière.

Depuis, une équipe du CERVO Brain Research Centre, au Canada, a mené une expérience chez la souris dans laquelle le LCR de patients atteints de SLA a été perfusé à plusieurs reprises dans le LCR d'animaux porteurs d'une version humaine de la protéine TDP-43. Cette protéine humaine est nécessaire pour étudier la propagation des amas de TPD-43, car le LCR infusé est également d'origine humaine.

Les chercheurs ont prélevé des échantillons de LCR auprès de 10 patients atteints de SLA sporadique (âge moyen 58 ans) dont la maladie variait de légère à sévère. Comme témoins, l'équipe a utilisé des échantillons de cinq individus de même âge présentant une pathologie d'hydrocéphalie à pression normale (NALS).

Une première expérience dans des cellules de type motoneurone a démontré que le LCR regroupé de patients atteints de SLA augmentait le marqueur d'inflammation NF-κB et la mauvaise localisation cytoplasmique du TDP-43.

Chez la souris, l'injection de LCR à partir de patients SLA (SLA-CSF) pendant 14 jours a également induit une mauvaise localisation du TDP-43 et la formation d'agrégats à travers les motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière, une caractéristique qui n'a pas été observée chez les animaux perfusés avec le LCR témoin, ou avec une solution factice.

Par rapport aux animaux témoins, les souris infusées de la SLA-CSF ont également subi une perte de jonctions neuromusculaires (là où les cellules nerveuses communiquent avec les cellules musculaires), une perte de réflexes, une baisse des performances physiques, une altération de la locomotion, une perte de poids et des anomalies de la marche. Les animaux ont également subi des altérations des tissus musculaires, notamment la mort musculaire, l'infiltration des cellules immunitaires, l'accumulation de graisse et l'atrophie musculaire.

Notamment, la perfusion de la SLA-CSF chez des souris sans forme humaine de TDP-43 n'a pas déclenché d'accumulation de TDP-43 ni d'agrégation dans les motoneurones, mais ces animaux présentaient également des déficiences motrices et des lésions musculaires.

L'administration de la SLA-CSF a entraîné une mort importante des cellules nerveuses, réduit d'environ 50% un neurotransmetteur impliqué dans la communication entre les motoneurones et les muscles, et a provoqué des changements dans les niveaux de neurofilament et de périphérine qui ont été suggérés pour déclencher la dégénérescence des motoneurones.

Une évaluation de la substance blanche de la moelle épinière - une région enrichie en fibres nerveuses - a montré une augmentation des astrocytes et des cellules microgliales, qui sont tous deux connus pour contribuer à endommager les réponses immunitaires dans le cerveau des patients SLA. Les marqueurs de l'inflammation, tels que la NF-κB et la chitotriosidase, ont également été augmentés, tandis que le marqueur anti-inflammatoire arginase-1 a été abaissé.

Results also suggested that injecting CSF from ALS patients caused memory impairments and abnormal cognitive and behavioral patterns in mice.

Les chercheurs ont ensuite examiné les protéines produites (translatome) à travers les cellules nerveuses de l'hippocampe et du cortex des souris - deux régions du cerveau affectées par la SLA - après l'injection de la SLA-CSF.

En plus d'avoir beaucoup moins de protéines, reflétant probablement un blocage dans la conversion des informations d'ARNm en protéines, ces cellules nerveuses ont également montré des changements dans leur teneur en protéines qui suggéraient principalement une augmentation du stress métabolique, une instabilité structurelle et des carences en neurotransmission et en communications synaptiques. (La synapse est la jonction entre deux cellules nerveuses qui leur permet de communiquer.)

D'autres analyses ont démontré que les mitochondries s'agrégeaient en réponse à la SLA-CSF et n'étaient pas remplacées en cas de besoin. D'autres marqueurs de la fonction mitochondriale étaient également anormaux.

Selon les chercheurs, les résultats soutiennent l'idée que le LCR peut contenir des facteurs toxiques impliqués dans la propagation de la SLA, ce qui peut ouvrir «de nouvelles voies de recherche sur la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques»

Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre quels facteurs du LCR contribuent aux caractéristiques semblables à la maladie observées chez la souris et si des caractéristiques distinctes découlent du LCR des patients atteints d'une maladie progressive lente ou rapide.

Les chercheurs ont conclu par : «Des études futures sont également nécessaires pour examiner plus avant les effets d'une administration plus longue de LCR sur la gravité de la maladie et pour évaluer les effets de l'arrêt de la perfusion de LCR sur la progression de la maladie»

Traduction : Christina Lambrecht

Source : ALS News Today