Percée : mécanisme maladie derrière la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) dévoilé

Les chercheurs au UK Dementia Research Institute au King’s College London et de l'ETH de Zürich ont découvert un nouveau rôle pour l'ARN dans le développement d'une maladie neurodégénérative.

Frederic Allain, de l'ETH Zürich, a fait part d'une découverte qui apporte un nouvel éclaircissement sur les bases moléculaires de la maladie neurodégénérative qu'est la sclérose latérale amyotrophique. L'étude a permis de découvrir un mécanisme jusqu'alors inconnu dans le gène impliqué dans cette maladie dévastatrice. Cette découverte pourrait servir de base au développement de nouvelles thérapies.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie mortelle qui provoque une faiblesse progressive des muscles due à la dégénérescence des motoneurones du cerveau et de la moelle épinière. L'âge moyen d'apparition de la maladie est de 60 ans et la mort survient généralement trois ans après l'apparition des premiers symptômes, en raison d'une insuffisance respiratoire. Bien qu'il existe des traitements qui peuvent ralentir la progression de quelques mois, les personnes touchées ont désespérément besoin de thérapies plus efficaces qui améliorent les symptômes et prolongent l'espérance de vie.

Dans 5 % des cas de SLA, la cause première est génétique et les scientifiques ont identifié que des mutations du gène FUS peuvent provoquer une forme précoce de la maladie. La protéine FUS joue un rôle crucial dans le fonctionnement normal de nos cellules, en liant les cellules d’A26/12/20N pour affiner le processus qui fabrique les protéines à partir de notre ADN. Chez les personnes qui présentent des mutations du gène FUS, on observe que les protéines s’accumulent au mauvais endroit, ce qui s’avère toxique pour des cellules telles que les motoneurones. Cependant, les détails spécifiques de ce processus sont restés insaisissables et, jusqu’à ce qu’ils soient pleinement compris, constituent un obstacle au développement de traitements.

Le Dr Marc-David Ruepp et son équipe ont entrepris d’étudier les étapes biologiques détaillées de ce processus dans l’espoir que des possibilités d’intervention thérapeutique et d’arrêt de la maladie puissent apparaître. A l’aide de méthodes de pointe, ils ont recherché les différences dans la façon dont les FUS normaux et mutants se lient aux molécules d’ARN dans la cellule et ont découvert une interaction anormale avec un ARN clé qui provoque la mauvaise localisation et l’accumulation de ce dernier. Ces découvertes fournissent les premiers aperçus de résolution mécaniste et atomique sur la façon dont une interaction toxique du FUS avec l’ARN pourrait contribuer à la dégénérescence de motoneurones, et offre l’espoir d’une génération de traitements pour individuels avec la forme mutée de la protéine.

La découverte que le FUS mutant subit des interactions toxiques avec des ARN spécifiques est passionnante, en particulier par ce que les mutations de nombreuses protéines de liaison de l’ARN sont connues pour provoquer la SLA. Nous espérons que nos découvertes ouvriront la voie à une meilleure compréhension de la maladie et aboutiront à de nouvelles approches thérapeutiques. – Dr Marc-David Ruepp, Group Leader au UK DRI du King’s College London et un auteur principal de l’article.

Le Dr Daniel Jutzi, premier auteur de l’étude, a ajouté : ‘’Dans ce travail de collaboration, nous avons établi comment exactement la protéine FUS se lie aux molécules d’ARN centrales dans la cellule. En plus d’améliorer notre compréhension de la fonction biologique du FUS, ces connaissances nous permettront de créer des ARN synthétiques pour cibler le FUS en vue d’une intervention thérapeutique’’.

Une autre découverte importante de cette étude a également révélé un mécanisme commun entre la SLA et une autre maladie neurodégénérative appelée atrophie musculaire spinale (AMS). Cela indique l’importance du mécanisme biologique et comment il peut être utilisé comme cible thérapeutique.

L’interaction aberrante du FUS avec le snRNA U1 fournit un mécanisme moléculaire de Sclérose Latérale Amyotrophique induite par le FUS – Jutzi et al. est publié aujourd’hui dans Nature Communications DOI : 10.1038/s41467-020-20191-3.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : King's College London News Centre