Doorbraak: ziekte-mechanisme achter Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) onthuld

Onderzoekers van het UK Dementia Research Institute van King's College London en ETH Zürich vonden een nieuwe rol voor RNA in de ontwikkeling van een neurodegeneratieve ziekte.

Frederic Allain van ETH Zürich, meldde een ontdekking die een nieuw inzicht geeft in de moleculaire basis van de neurodegeneratieve ziekte Amyotrofische Laterale
Sclerose. De studie legde een tot dan toe onbekend mechanisme bloot in het gen dat betrokken is bij deze verwoestende ziekte. Deze ontdekking kan dienen als basis om nieuwe therapieën te ontwikkelen.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een fatale ziekte die een progressieve zwakte van de spieren veroorzaakt door de degeneratie van motorische neuronen in de hersenen en het ruggenmerg. De gemiddelde leeftijd bij aanvang is 60 jaar en de dood treedt meestal drie jaar na het verschijnen van de eerste symptomen op, als gevolg van respiratoir falen. Hoewel er enkele behandelingen beschikbaar zijn die de progressie met enkele maanden kunnen vertragen, hebben de getroffenen dringend behoefte aan effectievere therapieën die de symptomen verbeteren en de levensverwachting verlengen.

In 5% van de gevallen van ALS is de hoofdoorzaak genetisch bepaald en wetenschappers hebben vastgesteld dat mutaties in het FUS-gen een vroege vorm van de ziekte kunnen veroorzaken. Het FUS-eiwit speelt een cruciale rol in het normale functioneren van onze cellen en bindt RNA-moleculen om het proces dat eiwitten uit ons DNA produceert te verfijnen. Bij individuen die mutaties in het FUS-gen hebben, worden eiwitten op de verkeerde plaats opgebouwd, waardoor ze giftig zijn voor cellen zoals de motorneuronen. De specifieke details van dit proces zijn echter ongrijpbaar gebleven en vormen, totdat ze volledig zijn begrepen, een barrière voor de ontwikkeling van behandelingen.

Dr. Marc-David Ruepp en zijn team zijn begonnen met het onderzoeken van de gedetailleerde biologische stappen achter dit proces in de hoop dat de mogelijkheden om therapeutisch in te grijpen en de ziekte te stoppen duidelijk worden. Met behulp van geavanceerde methoden zochten ze naar verschillen in de manier waarop normale en gemuteerde FUS zich binden aan RNA-moleculen in de cel en ontdekten ze een abnormale interactie met een belangrijk RNA dat de verkeerde lokalisatie en opbouw van deze laatste veroorzaakt. Deze bevindingen geven de eerste mechanistische en atomaire resolutie inzichten in hoe een toxische interactie van FUS met RNA zou kunnen bijdragen aan de degeneratie van motorische neuronen, en biedt hoop voor het genereren van nieuwe behandelingen voor individuen met de gemuteerde vorm van het eiwit.

De ontdekking dat mutant FUS toxische interacties ondergaat met specifieke RNA's is spannend, vooral omdat bekend is dat mutaties in tal van RNA-bindende eiwitten ALS veroorzaken. We hopen dat onze inzichten de weg zullen vrijmaken
voor een beter begrip van de ziekte en zullen leiden tot nieuwe therapeutische benaderingen. - Dr. Marc-David Ruepp, Group Leader bij UK DRI aan het King’s College London en een senior auteur van de paper.

De eerste auteur van de studie, Dr. Daniel Jutzi, voegde hieraan toe: "In dit samenwerkingsverband hebben we vastgesteld hoe het FUS-eiwit zich precies bindt aan de centrale RNA-moleculen in de cel. Naast het verbeteren van ons begrip van de biologische functie van FUS, zal deze kennis ons in staat stellen om synthetische RNA's te creëren die gericht zijn op FUS voor therapeutische interventie".

Een andere belangrijke bevinding in deze studie onthulde ook een gedeeld mechanisme tussen ALS en een andere neurodegeneratieve ziekte genaamd spinale spieratrofie (SMA). Dit geeft het belang aan van het biologische mechanisme en hoe het kan worden gebruikt als therapeutisch doelwit.

Abnormale interactie van FUS met de U1 snRNA zorgt voor een moleculair mechanisme van FUS geïnduceerde Amyotrofische Laterale Sclerose - Jutzi e.a. is vandaag gepubliceerd in Nature Communications DOI: 10.1038/s41467-020-20191-3.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: King's College London News Centre