Métabolisme énergétique en cas de SLA : l’occasion sous-estimée ?

Vandoorne T., De Bock K., Van Den Bosch L.
(version abrégée)

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive et mortelle qui touche surtout les neurones moteurs. Malgré notre meilleure compréhension des facteurs génétiques contribuant à la SLA, aucun traitement efficace n’est disponible à ce jour. Un nombre croissant de preuves démontre l’existence de perturbations dans le métabolisme énergétique en cas de SLA. En outre, la vulnérabilité importante des motoneurones à la déplétion de l’ATP (adénosine triphosphate) est devenu de plus en plus évidente. Ici, nous passons en revue les modifications métaboliques présentes chez les patients SLA et dans des modèles SLA, abordons la vulnérabilité sélective des motoneurones au stress énergétique et donnons un aperçu des approches métaboliques testées et émergentes pour traiter la SLA. Nous croyons que mieux comprendre la biologie métabolique de la SLA peut conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Conclusion et perspectives d’avenir 

Même si le dérèglement du métabolisme énergétique systémique est maintenant bien établi chez les patients SLA, peu d’attention a été accordée jusqu’à présent, dans la recherche SLA, au métabolisme énergétique en raison de son association avec les modèles SOD1 mutants. Il devient cependant évident que le métabolisme énergétique anormal joue également un rôle dans les modèles SLA développés plus récemment [118, 170, 183, 205]. Dans les motoneurones et cellules gliales SLA, les métabolismes énergétiques mitochondrial et glycolytiques semblent être tous deux altérés, cependant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce stress énergétique restent inconnus. La physiologie du motoneurone étant très énergivore, ces déficiences dans le métabolisme énergétique pourraient, au moins en partie, expliquer la mort sélective des motoneurones en cas de SLA. En conséquence, le ciblage des défauts dans le métabolisme énergétique représente une stratégie thérapeutique rationnelle pour la SLA. La manipulation du métabolisme énergétique est une stratégie particulièrement efficace, en raison de son lien intime avec le contrôle épigénétique [60, 94, 119], pour traiter des maladies complexes et est, par conséquent, de plus en plus reconnu comme cible thérapeutique dans le traitement du cancer [28], de l’immunodéficience [123], et de l’accident vasculaire cérébral [156]. À ce jour, une vision unificatrice sur comment les différentes voies métaboliques convergent et si les modifications métaboliques contribuent à l’étiologie de la SLA reste inexistante. Des travaux futurs avec des mesures directes des flux métaboliques sont clairement nécessaires pour obtenir une compréhension plus approfondie des métabolismes des motoneurones sains ou malades. En outre, en raison de la compartimentation de la demande énergétique spécifique aux processus au sein des motoneurones, définir le rôle du métabolisme et des dysfonctionnements SLA liés aux motoneurones exige une haute résolution et une subdivision spatiale des analyses métaboliques et fonctionnelles. Identifier comment les motoneurones SLA diffèrent métaboliquement des motoneurones sains pourrait apporter les connaissances nécessaires pour développer des approches thérapeutiques pour la SLA. Un autre domaine pertinent pour de futures recherches consiste à explorer les échanges métaboliques entre les motoneurones et les cellules gliales, ainsi qu’avec d’autres cellules pertinentes pour la maladie telles que les tissus musculaires.

En conclusion, à l’heure actuelle il est encore trop tôt que pour envisager la SLA comme une maladie métabolique. Cependant, l’importante quantité de preuves circonstancielles reliant le métabolisme énergétique avec la physiopathologie de la SLA met en évidence le potentiel thérapeutique du ciblage du métabolisme. Comme c’est le cas pour beaucoup d’autres voies et mécanismes proposés pour jouer un rôle crucial dans la SLA, la preuve ultime que les perturbations dans le métabolisme sont causalement liées à la mort sélective des motoneurones en cas de SLA sera un essai clinique positif avec une stratégie thérapeutique ciblant le métabolisme énergétique chez les patients. En attendant, nous sommes convaincus qu’une meilleure compréhension de la biologie métabolique de la SLA pourrait conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Traduction : Fabien

Source : Acta Neuropathologica