La mutation FUS fréquente dans la SLA familiale a un impact sur les voies de réparation de l'ADN des motoneurones

Une nouvelle étude démontre que les mutations d'un gène, appelé FUS, lié à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) familiale affectent la capacité des cellules neuromoteurs à réparer leur ADN endommagé.

Ces résultats suggèrent que les traitements augmentant la réparation de dommages d’ADN pourraient être bénéfiques pour certains patients SLA.

L'étude, “Mutant FUS causes DNA ligation defects to inhibit oxidative damage repair in Amyotrophic Lateral Sclerosis”(« Le FUS mutant provoque des défauts de ligature d'ADN d’inhiber la réparation des dommages oxydatifs dans la sclérose latérale amyotrophique »), a été publiée dans la revue Nature Communications.

Des mutations de plusieurs gènes - la superoxyde dismutase 1 (SOD1), la protéine de liaison à l'ADN TAR (43 TARDBP), Fused in Sarcoma (FUS) et Chromosome 9 Open Reading Frame 72 (C9ORF72) - figurent parmi les défauts génétiques les plus courants sous-jacents la SLA.

Dans des cellules saines, le FUS est principalement situé dans le noyau, et des études antérieures ont montré qu'il joue un rôle dans le maintien de l'intégrité du génome (notre ensemble complet de gènes).

Les dommages au génome et les défauts du système de réparation d'ADN sont associés à la neurodégénérescence, mais il est inconnu si les mutations du gène FUS puissent altérer ces mécanismes chez les patients SLA.

Les chercheurs ont d’abord constaté qu’une perte de 70% de FUS dans une lignée cellulaire de neuroblastome entraînait une accumulation d’ADN endommagé, appelée « cassure de brin simple d'ADN », et accompagnée d’une vulnérabilité de cellules aux radicaux libres ou aux dérivés réactifs de l'oxygène.

Dans des cellules nerveuses saines, les chercheurs ont également découvert que le FUS protège le génome en facilitant sa réparation par l'action d'une protéine appelée PARP1 et de ses protéines partenaires, appelées XRCC1 et DNA Ligase III alpha (LigIII).

Les chercheurs ont ensuite étudié la corrélation entre les dommages à l'ADN observés dans le tissu de la moelle épinière des patients SLA et le FUS. Ils ont découvert une forte corrélation entre la fonction FUS altérée et les défauts de ligature de l'ADN (défauts des mécanismes de réparation) chez les patients SLA, similaire aux observations dans des cellules pendant l'expérience de la lignée de cellules de neuroblastome in vitro.

Ensuite, ils ont évalué l'impact des mutations du FUS sur le mécanisme de réparation de l'ADN endommagé dans les motoneurones, qui sont largement affectés chez les patients SLA. En utilisant des cellules souches pluripotentes induites provenant de deux patients atteints de la SLA familiale portant des versions mutantes de FUS, ils ont induit leur différenciation en motoneurones.

Les résultats ont démontré que ces neurones moteurs mutants avaient un emplacement FUS incorrect, avec la protéine à l'extérieur du noyau, par rapport aux cellules témoins (non pathogènes).

En soumettant les motoneurones à des conditions qui endommagent l'ADN, les chercheurs ont également constaté que les cellules SLA mutantes retardaient considérablement la réparation de l'ADN par rapport aux cellules témoins. Lorsque les chercheurs ont corrigé les mutations du FUS à l'aide de la technologie CRISPR / Cas9, les défauts de ligature de l'ADN ont été secourus.

En conclusion, « nos résultats offrent des aperçus moléculaires importantes sur un défaut de ligature de l'ADN jusqu’à maintenant inconnu dans la SLA associé au FUS », ont rapporté les chercheurs.

Ces résultats suggèrent également que les traitements visant à améliorer les mécanismes de réparation de l'ADN pourraient offrir un moyen de prévenir ou de ralentir également la progression des maladies neurodégénératives liées au FUS.

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : ALS News Today