Volgens een studie beïnvloedt een FUS-mutatie die eigen is aan familiale ALS DNA-hersteltrajecten in motorneuronen

09-11-2018

FUSMutaties in een gen dat gelinkt is aan familiale amyotrofische laterale sclerose (ALS), FUS genoemd, tasten het vermogen van motorische zenuwcellen aan om schade te herstellen aan hun DNA. Dat blijkt uit een nieuwe studie.

Deze bevindingen suggereren dat therapieën die het herstel van DNA-schade bevorderen van nut kunnen zijn voor een aantal ALS-patiënten.

De studie draagt de titel 'Mutant FUS causes DNA ligation defects to inhibit oxidative damage repair in Amyotrophic Lateral Sclerosis' ('Muterend FUS zorgt ervoor dat DNA-ligatiestoringen oxidatief herstel bij ALS afremmen'), en verscheen in het tijdschrift Nature Communications.

Mutaties in verscheidene genen — superoxide dismutase 1 (SOD1), de TAR DNA-bindende proteïne-43 (TARDBP), Fused in Sarcoma (FUS), en Chromosoom 9 Open Reading Frame 72 (C9ORF72) — behoren tot de meest gangbare genetische storingen die aan de basis liggen van ALS.

In gezonde cellen bevindt FUS zich voornamelijk in de kern, en eerdere studies hebben aangetoond dat het een rol speelt bij het intact houden van het genoom (onze volledige verzameling genen).

Schade aan het genoom en storingen in het DNA-herstelsysteem houden verband met neurodegeneratie, maar we weten niet of mutaties in het FUS-gen deze trajecten schaden bij ALS-patiënten.

Onderzoekers kwamen eerst tot de vaststelling dat een verlies van 70 procent van FUS in een neuroblastoomcellijn leidde tot een opstapeling van beschadigd DNA die enkelestrengbreuken (single-strand breaks (SSB's)) worden genoemd, die gepaard gaan met kwetsbaarheid van de cel voor schadelijke vrije radicalen of reactieve zuurstofsoorten.

In gezonde zenuwcellen stelden de onderzoekers ook vast dat FUS het genoom beschermt door het herstel ervan te bevorderen via de werking van een eiwit dat PARP1 wordt genoemd, en via de verwante eiwitten XRCC1 en DNA Ligase III alpha (LigIII).

Daarna onderzochten de researchers het verband tussen de DNA-schade in het ruggenmergweefsel van ALS-patiëten en FUS. Ze stelden een sterk verband vast tussen een haperende FUS-functie en DNA-ligatietekortkomingen (schade aan herstelmechanismen) bij ALS-patiënten, gelijkaardig aan hun bevindingen met cellen in het in vitro neuroblastoomcellijnexperiment.

Vervolgens evalueerden ze de impact van FUS-mutaties op DNA-herstelmechanismen in motorneuronen die meestal zijn aangetast bij ALS-patiënten. Met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen van twee patiënten met familiale ALS die drager waren van de muterende versie van FUS, induceerden zijn hun differentiatie in motorische zenuwcellen.

De resultaten wezen uit dat deze muterende motorneuronen een verkeerde FUS-locatie hadden, met het eiwit buiten de kern, wanneer ze werden vergeleken met controlecellen (gezonde cellen).

Als de motorneuronen werden onderworpen aan omstandigheden die het DNA beschadigen, stelden de onderzoekers ook vast dat de muterende ALS-cellen het DNA-herstel in aanzienlijke mate uitstelden vergeleken met controlecellen. Toen de onderzoekers de FUS-mutaties corrigeerden met behulp van de CRISPR/Cas9-technologie, werden de DNA-ligatietekortkomingen tenietgedaan.

Globaal gezien "leveren onze resultaten belangrijke moleculaire inzichten in een tot nog toe onbekende DNA-ligatietekortkoming in FUS-geassocieerde ALS", zo schrijven de onderzoekers.

Bovendien suggereren deze bevindingen dat therapieën die de DNA-herstelmechanismen versterken een manier kunnen zijn om de progressie van FUS-gerelateerde neurodegeneratieve ziektes te voorkomen of te vertragen.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

 

Share