Une mutation génétique ralentit ou accélère la SLA

Les scientifiques ont fourni de nouvelles informations sur la façon dont les mutations d'un gène appelé TBK1 provoquent la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative progressive qui prive les patients de mouvement, de parole et, finalement, de leur vie. Les chercheurs ont découvert que les mutations associées à la SLA dans TBK1 peuvent avoir des effets positifs et négatifs sur la progression de la maladie chez les souris génétiquement modifiées pour présenter des symptômes de type SLA.

Ces résultats, rapportés dans Neuron, fournissent des informations à la fois génétiques et mécanistes qui pourraient conduire à de nouvelles stratégies pour le développement de traitements pour la SLA.

"L'un des plus grands défis pour trouver un remède contre la SLA est d'utiliser les données génétiques pour comprendre les mécanismes sous-jacents de la maladie", a déclaré l'auteur principal de l'étude. «Par exemple, les maladies neurodégénératives telles que la SLA impliquent plusieurs types de cellules qui changent constamment au fur et à mesure que la maladie progresse entre la génétique de la SLA et ses mécanismes, et souligne le défi de développer des médicaments sûrs et efficaces pour traiter la maladie", a commenté l'auteur.

La SLA est une maladie de la moelle épinière, qui peut être déclenchée par l'accumulation de protéines mal repliées dans les motoneurones, les cellules nerveuses de la moelle épinière qui stimulent le mouvement.

Le gène TBK1 humain est l'un des plus de 25 gènes dont il a été démontré qu'ils s'associent ou provoquent la SLA lorsqu'ils portent une mutation. TBK1 est un acteur central dans de multiples fonctions cellulaires, y compris l'autophagie, un processus qui élimine les protéines mal repliées, les morceaux de cellules endommagés et les agents pathogènes bactériens. TBK1 est également requis pour la réponse à l'interféron antimicrobien, qui protège les cellules contre les infections bactériennes et virales.

"TBK1 aide les cellules à éliminer les amas de protéines mal repliées et défend le corps contre les virus et les bactéries envahissants", a déclaré l'auteur principal du document. "Et parce que les individus avec certaines mutations dans TBK1 ont la SLA, nous voulions développer une compréhension mécanique profonde de la façon dont ces mutations affectent les fonctions cellulaires de la moelle épinière au cours de la maladie."

Les auteurs ont inséré des mutations TBK1 provoquant la SLA chez la souris. Ces souris n'ont montré aucun signe de maladie des motoneurones.

"Ce n'était pas surprenant, car seules quelques-unes des nombreuses mutations humaines de la SLA testées jusqu'à présent chez la souris par d'autres chercheurs sur la SLA ont entraîné une maladie des motoneurones", a déclaré l'auteur principal.

Afin de surmonter ce problème, les chercheurs ont inséré des mutations TBK1 dans un modèle de souris déjà établi de la SLA: la souris SOD1, puis ont suivi la progression de la maladie chez ces souris.

Ces nouvelles souris présentaient des différences frappantes dans la progression de la maladie par rapport aux souris qui ne portent que les mutations SOD1. Plus précisément, l'apparition de la maladie a commencé plus tôt.

"Nous avons constaté que les souris portant à la fois les mutations SOD1 et TBK1 ont connu des anomalies de mouvement antérieures par rapport à celles portant uniquement des mutations SOD1", a déclaré le responsable. "Un examen plus approfondi des souris a également révélé des dommages aux motoneurones et la perte de connexions musculaires plus tôt que prévu."

Pour approfondir ce phénomène, les scientifiques ont examiné un autre groupe de souris SOD1 ALS, dans lequel le gène TBK1 a été supprimé uniquement dans les motoneurones, et non dans d'autres cellules de la moelle épinière. L'équipe a découvert que l'absence d'activité TBK1 dans les motoneurones seuls entraînait la perte de l'autophagie dans ces cellules. Cette perte a conduit à une augmentation de l'accumulation de protéines nocives, à une mort plus précoce des motoneurones et à une perte des connexions neurone-muscle. Ces observations ont démontré que l'apparition précoce de la maladie était une conséquence de la perte de TBK1 dans les motoneurones.

Paradoxalement, cependant, la progression de la maladie a ralenti plus tard au cours de la maladie, et les souris présentant une perte de fonction TBK1 dans toutes les cellules ont vécu 25% plus longtemps que les souris portant uniquement SOD1, ainsi que les souris pour lesquelles le gène TBK1 a été supprimé uniquement dans les motoneurones.

L'équipe a ensuite étudié précisément comment les mutations TBK1 ont influencé d'autres cellules de la moelle épinière. Les chercheurs ont découvert que la réponse à l'interféron était supprimée dans les cellules gliales, à savoir les astrocytes et les microglies. La réponse à l'interféron, bien que critique pour la défense contre les infections chez les personnes en bonne santé, peut être toxique si elle est trop produite (comme dans le cas des souris SLA), et peut déclencher une cascade de processus cellulaires toxiques pour les motoneurones.

"La perte de TBK1 dans la microglie et les astrocytes diminue clairement la réponse à l'interféron dans la moelle épinière des souris SLA", a déclaré l'auteur principal. "Cela correspond à une prolongation significative de leur vie."

"Notre étude fournit un exemple de la façon dont plusieurs voies au sein des cellules et entre elles peuvent être ciblées par la manipulation d'un seul gène, et comment la modification de ces voies dans la SLA peut être bénéfique - ou préjudiciable - à différents stades de la progression de la maladie", a expliqué le responsable.

L'auteur principal soutient que ce type de recherche fondamentale fondée sur la découverte fera avancer l'aiguille vers des traitements qui se concentrent sur les mécanismes sous-jacents à l'origine de la SLA et ses symptômes dévastateurs.

"Toutes les maladies neurodégénératives commencent finalement par des gènes", a déclaré l'auteur principal. "Alors que nous continuons à collecter des informations génétiques critiques, nous pouvons identifier des mutations, comme celles de TBK1, qui fourniront des informations mécaniques supplémentaires. Ces gènes et les voies qu'ils contrôlent détiendront la clé du développement de médicaments qui feront une différence dans la vie des patients atteints de SLA."

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Science Mission