Nouvelle approche pour le traitement de la SLA

Médication (elacridar) aide à augmenter la réponse de Riluzole chez des souris SLA 

Les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique ont une seule option de traitement approuvée par la Food and Drug Administration : le riluzole, qui prolonge la durée de vie de quelques mois seulement. Une étude publiée en ligne le 21 novembre dans les Annales de Neurologie clinique et translationnelle suggère que la médication peut être plus puissante si elle avait une aide pharmacologique. Combinant le riluzole avec un médicament appelé elacridar a amélioré la fonction musculaire et prolongé la durée de vie de souris SLA comparé avec le traitement par riluzole uniquement. Les chercheurs envisagent déjà un essai clinique de la nouvelle combination, dit Piera Pasinelli, co-auteur principal de l’article. Elle et ses collègues de l'Université Thomas Jefferson de Philadelphie soupçonnent aussi qu’elacridar, ou des traitements similaires, pourraient aider d’autres médicaments potentiels SLA à mieux fonctionner.

L'ajout d'elacridar a également ralenti la maladie dans une autre expérimentation avec 25 animaux dans trois groupes : riluzole, riluzole plus elacridar, ou sans traitement. Elacridar augmentait la durée de vie. Les souris SLA de contrôle ont survécu en moyenne 157 jours ; les souris avec riluzole seulement 160 jours ; et les souris ayant reçu le traitement combiné 165 jours.

Dans une autre expérimentation, Jablonski a comparé 10 souris avec seulement riluzole avec 11 souris avec les deux médicaments. Les animaux ayant reçu la combinaison de médicaments ont maintenu la force dans leurs pattes plus longtemps. Selon les expérimentations d'électrophysiologie, les souris sous la combinaison ont également généré des potentiels d'action plus forts dans les neurones de la moelle épinière. Lorsque Jablonski a examiné l'épinière lombaire, il a aussi observé plus de neurones moteurs que dans le groupe avec seulement le riluzole.

« Nous avons besoin de savoir si cela se traduit chez les patients, » Morrison a dit. Il a dit qu’elacridar vaudrait la peine d’être étudié dans un essai clinique chez les personnes atteintes de SLA. Pasinelli a dit que des patients et d’autres cliniciens ont exprimé leur intérêt pour une étude, mais Jablonski a averti que plus de travaux précliniques (chez des animaux) doivent être faits préalablement. « Comprendre le profil pharmacologique et les interactions entre le transporteur d'efflux de médications et l'agent traitant la SLA serait particulièrement important, » il a communiqué à Alzforum dans un email.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Alzforum

20-11-2015

Le blocage des molécules impliquées dans la résistance contre les médicaments en SLA peut améliorer le travail des thérapeutiques en SLA, suggérant que la réévaluation des médicaments qui semblaient avoir échoués pourrait convenir

(Philadelphie) - la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui tue principalement des neurones moteurs, conduisant à la paralysie et la mort dans les 2 à 5 ans après le diagnostic. La SLA n'a actuellement aucun remède. Malgré des recherches prometteuses de stade précoce, la majorité des médicaments en développement pour la SLA a échoué. Maintenant, les chercheurs ont découvert une explication possible. Dans une étude publiée le 20 novembre dans les Annals of Clinical and Translational Neurology, les chercheurs montrent que la machinerie du cerveau pour émettre les toxines est intensifiée chez des patients SLA, et que cette machinerie jette dehors (par des pompes) aussi un médicament destiné à traiter la SLA, ce qui diminue l'efficacité thérapeutique du médicament. Les travaux ont montré que lorsque ces pompes sont bloquées, le médicament devienne plus efficace pour ralentir la progression de la maladie dans des modèles murins.

« Ce mécanisme qui normalement protège le cerveau et la moelle épinière contre les dommages causés par des toxines environnementales, traite aussi les produits thérapeutiques comme une menace et les jette dehors par les pompes aussi » a dit le co-auteur Piera Pasinelli, Ph.D., professeur agrégé en neurosciences et co-directeur du Weinberg Unit for ALS Research at Thomas Jefferson University. « En bloquant les pompes, ou les protéines transporteurs, on a amélioré la façon dont le médicament SLA travaille chez la souris. »

« La résistance aux médicaments par ces types de pompes cellulaires n'est pas nouveau », dit co-auteur Davide Trotti, Ph.D., professeur agrégé en neurosciences et co-directeur du Weinberg Unit for ALS Research at Thomas Jefferson University. « En fait, les entreprises pharmaceutiques vérifient régulièrement leurs nouveaux composés pour les interactions avec ces protéines transporteurs, mais ils vérifient en général les animaux sains ou individus. » Partant des sciences pharmacologiques et de la recherche en SLA, examinant le rôle des protéines transporteurs du médicament était logique. Mais plutôt que d’étudier cela chez la souris saine, le chercheur a étudié plutôt comment ces interactions changent dans des modèles murins qui ont la maladie et l’étudient au fil du temps.

Dans une recherche publiée plus tôt, le groupe a montré que la fonction des pompes change en tant que la maladie progresse chez les souris, avec les pompes qui deviennent plus actives quand les symptômes sont plus sévères. « le cerveau ayant SLA et la moelle épinière ayant SLA peuvent essayer de compenser la maladie en générant plus de ces pompes, » dit le Dr Trotti. Mais on ne sait pas si cette augmentation aurait vraiment un impact sur le traitement.

Pour répondre à cette question, les chercheurs dirigés par les Drs Pasinelli et Trotti, ont testé le seul médicament approuvé pour le traitement de la SLA et utilisé par les patients, le riluzole, dans le modèle murin de la SLA. Des travaux antérieurs ont montré que le médicament perd de son efficacité chez les patients quand la maladie progresse, et globalement la médication ne fait que prolonger la survie des patients SLA de 3 à 6 mois. Les chercheurs ont aussi choisi le riluzole parce qu'ils savaient qu'il interagissait avec deux pompes, le P-glycoprotéine (P-gp) et celui résistant aux protéines du cancer du sein(BCRP--découvert pour son rôle dans la résistance aux médicaments dans le cancer du sein). Ces deux pompes peuvent être sélectivement bloquées par un composé expérimental appelé elacridar qui laisse les autres pompes dans le cerveau intact.

L'équipe a traité des souris avec la combinaison de la médication SLA (riluzole) avec la pompe-bloqueur (elacridar) et a montré que la combinaison a prolongé la durée de vie des souris par rapport à ceux traités uniquement par riluzole. Ce qui est important, la combinaison a également atténué certains des symptômes, et a amélioré la force musculaire et d’autres paramètres chez les souris.

Contrairement à la plupart des expérimentations chez la souris SLA, dans laquelle les médicaments sont administrés avant que les souris présentent des symptômes de la maladie en essayant un délai de l’apparence de la maladie, Pasinelli et Trotti par contre ont testé leur hypothèse dans un modèle qui reflète les patients avec le début du traitement quand les symptômes SLA deviennent apparents. Le traitement des souris SLA avec le riluzole lorsque les symptômes apparaissent, effectivement, ne fournit peu ou pas d’avantages lui seul, mais avec l’elacridar, ils ont montré des améliorations claires.

« Le fait qu'elacridar est sélective peut expliquer pourquoi nous ne voyons pas d’effets secondaires évidents : d’autres protéines transporteurs dans le cerveau sont toujours actifs et continuent à jeter des toxines dehors. Nous fixons simplement ceux qui ont permis le riluzole à fuir dehors, » a déclaré Pasinelli.

Les conclusions peuvent aussi expliquer pourquoi les médicaments SLA qui semblent travailler au départ, ne le font pas quand la maladie progresse : quand les neurones moteurs deviennent plus endommagés, le cerveau crée plus de pompes pour essayer d'enlever les dégâts, enlevant aussi les médicaments SLA plus efficacement qu’avant.

« La recherche ouvre une voie pour améliorer l'efficacité d'un médicament SLA déjà approuvé, si les conclusions se justifient dans les essais cliniques humains, » a dit Dr Pasinelli. « Mais plus important encore, elle montre aussi un mécanisme pathologique de base en jeu chez des patients SLA qui pourrait expliquer pourquoi tant de traitements ont échoué et propose une façon de re-examiner ces thérapies avec un inhibiteur sélectif de pompe. »

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : EurekAlert