Nieuwe aanpak voor de behandeling van ALS

Helper medicijn (elacridar) verhoogt effect van Riluzole in ALS Muizen 

Mensen met amyotrofische laterale sclerose hebben slechts één behandelingsoptie goedgekeurd door de Food and Drug Administration: Riluzole, die het leven met slechts een paar maanden verlengt. Een studie online gepubliceerd op 21 November in de Annalen van klinische en translationele Neurologie suggereert dat de stof misschien wel krachtiger is als ze een farmacologisch duwtje van opzij krijgt. Riluzole combineren met een stof genaamd elacridar verbetert de spierfunctie en verlengt de levensduur van ALS-muizen vergeleken met Riluzole behandeling alleen. Onderzoekers overwegen al een klinische studie met de nieuwe combinatie, zei Piera Pasinelli, senior co-auteur van het artikel. Zij en collega's aan de Thomas Jefferson University in Philadelphia vermoeden ook dat elacridar, of soortgelijke behandelingen, andere potentiële ALS-medicijnen beter kunnen laten werken.

De toevoeging van elacridar vertraagde ook de ziekte in een ander experiment met 25 dieren in drie groepen: Riluzole, Riluzole plus elacridar, of geen behandeling. Elacridar verhoogde de levensduur. Controle ALS-muizen overleefden gemiddeld 157 dagen; Riluzol muizen slechts 160; en muizen met de combinatietherapie 165 dagen.

In een ander experiment vergeleek Jablonski 10 muizen met alleen Riluzole met 11 die beide medicaties kregen. De dieren met de combinatie behielden langer kracht in hun achterpoten. Volgens electrofysiologie experimenten toonden de muizen met de combinatie ook sterkere actie potentialen in hun ruggenmerg neuronen. Toen Jablonski het lumbale ruggenmerg onderzocht, vond hij meer motorische neuronen dan in de groep met alleen Riluzole.

"We willen weten of dit zich vertaalt naar patiënten,"zei Morrison. Hij zei dat elacridar de moeite waard zou zijn om te testen in een klinische studie bij mensen met ALS. Pasinelli zei dat zowel patiënten als andere artsen hun belangstelling voor een studie hebben uitgesproken, maar Jablonski waarschuwde dat er eerst meer preklinische studies (met dieren) moeten worden uitgevoerd. "Vooral het inzicht in het farmacologisch profiel en interacties tussen de trasnporteur en het ALS medicijn zouden belangrijk zijn," communiceerde hij aan Alzforum in een e-mail.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Alzforum

20-11-2014

Het blokkeren van moleculen, betrokken bij ALS-medicatie resistentie, kan de werking verbeteren van ALS-therapeutica, en suggereren dat de herbeoordeling van medicaties die leken te hebben gefaald, passend zou kunnen zijn

(PHILADELPHIA) - Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte die voornamelijk motorische neuronen doodt, en leidt tot verlamming en dood binnen de 2 tot 5 jaar na diagnose. ALS heeft momenteel geen remedie. Ondanks veelbelovend vroeg stadium onderzoek, hebben de meerderheid van de geneesmiddelen in de ontwikkeling voor ALS gefaald. Nu hebben onderzoekers een mogelijke verklaring ontdekt. In een studie gepubliceerd op 20 November in de Annalen van klinisch en translationele neurologie, tonen onderzoekers aan dat de hersen machinerie voor het wegpompen van gifstoffen omhoog ging in ALS-patiënten en dat deze machinerie ook medicaties wegpompen ontworpen om ALS te behandelen enn daardoor de therapeutische werking van het geneesmiddel verminderen. Het onderzoekswerk toonde ook dat wanneer deze pompen worden geblokkeerd, de medicatie meer effectief wordt in het vertragen van de progressie van de ziekte in muismodellen.

"Dit mechanisme, dat normaal de hersenen en het ruggenmerg beschermt tegen schade van milieu-toxines, beschouwt de therapeutische medicatie ook als een bedreiging en dus pompt dat weg", aldus senior co-auteur Piera Pasinelli, Ph.D., universitair hoofddocent van de neurowetenschappen en co-directeur van de Weinberg-eenheid voor ALS-onderzoek aan de Thomas Jefferson University. "Als we de pompen, of de transport eiwitten blokkeren, zien we verbetering van hoe goed de ALS-medicatie werkte in muizen."

"Resistentie via dit soort van cellulaire geneesmiddelenpompen is niet nieuw,", zegt senior co-auteur Davide Trotti, Ph.D., universitair hoofddocent van de neurowetenschappen en co-directeur van de Weinberg-eenheid voor ALS-onderzoek bij Jefferson. "In feite, farmaceutische bedrijven controleren regelmatig nieuwe stoffen op interacties met deze transport eiwitten, maar testen ze meestal in gezonde dieren of personen." Vanuit een achtergrond in farmacologische wetenschappen en ALS-onderzoek, is dit onderzoek naar de rol van transport eiwitten van medicatie zinvol. Maar in plaats van te kijken naar gezonde muizen, hebben de onderzoekers gekeken naar hoe deze interacties in muismodellen met de ziekte, en in de loop der tijd veranderen.

In eerder gepubliceerd onderzoek, toonde de groep aan dat de functie van de pompen veranderde als de ziekte vorderde in muizen, met steeds actievere pompen aangezien de symptomen ernstiger werden." Hersenen en ruggenmerg met ALS probeert voor de ziekte te compenseren door meer van deze pompen te genereren," zegt Dr. Trotti. Maar het was onduidelijk of deze verhoging werkelijk van invloed was op de behandeling.

Om deze vraag te beantwoorden hebben de onderzoekers onder leiding van Drs. Pasinelli en Trotti, de enige medicatie goedgekeurd voor ALS-behandeling en gebruikt door patiënten, namelijk Riluzole, getest in het ALS-muismodel. Eerder werk had aangetoond dat dit product zijn doeltreffendheid verliest bij patiënten als de ziekte vordert, en over het algemeen overleving van ALS-patiënten met alleen 3-6 maanden verlengt. Riluzole werd door de onderzoekers ook gekozen omdat ze wisten van de wisselwerking met twee pompen, het P-glycoproteïne (P-gp) en het borstkanker resistente eiwit (BCRP eerst ontdekt voor haar rol in medicamenteuse resistentie bij borstkanker). Deze twee pompen kunnen selectief worden geblokkeerd door een experimenteel samengesteld product, genaamd elacridar, dat andere pompen in de hersenen ongemoeid laat.

Het team behandelde muizen met de combinatie van de ALS-medicatie (Riluzole) en de pomp-blokker (elacridar) en toonde aan dat de combinatie de levensduur van muizen verlengde vergeleken met die die alleen met Riluzole behandeld werden. Nog belangrijker is, dat de combinatie ook enkele van de symptomen verlicht, en verbetering geeft van de spiersterkte en andere parameters, telkens in muizen.

In tegenstelling tot de meeste experimenten in ALS-muizen, waarin medicaties worden toegediend voordat de muizen symptomen van de ziekte vertonen en dit in een poging tot vertraging van het begin, hebben Pasinelli en Trotti hun hypothese getest in een model dat weergeeft wat patiënten in feite ervaren, waarbij de behandeling begint wanneer de ALS-symptomen duidelijk worden. ALS-muizen alleen met Riluzole behandeld wanneer symptomen verschijnen biedt weinig tot geen voordeel, maar samen met elacridar, vertoonden ze aanzienlijke verbeteringen.

"Het feit dat elacridar selectief is kan verklaren waarom we geen duidelijke bijwerkingen zien: andere transport proteïnen in de hersenen zijn nog steeds actief en verwijderen toxines. We schakelen gewoon degenen die Riluzole laten lekken uit," zei Pasinelli.

De bevinding kan ook verklaren waarom ALS-medicaties die aanvankelijk lijken te werken, mislukken als de ziekte vordert: als de motor neuronen meer beschadigd raken, creëren de hersenen steeds meer pompen om te proberen om de schade te verwijderen van, maar ze verwijderen dan ook ALS-medicaties met meer efficiëntie dan voorheen.

"Het onderzoek baant een weg voor de verbetering van de doeltreffendheid van een reeds goedgekeurd ALS-medicament, als de bevindingen in menselijke klinische proeven ook gelden," zegt Dr. Pasinelli. "Maar wat nog belangrijker is, is dat het ook inzicht geeft in een fundamenteel pathologisch mechanisme actief in ALS-patiënten wat zou kunnen verklaren waarom zoveel behandelingen hebben gefaald, en stelt een manier voor om deze therapieën samen met een selectieve pomp-remmer opnieuw te herbekijken."

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: EurekAlert