Une étude démontre que la perte d'enzymes peut contribuer à la mort de motoneurones dans la SLA

La perte d'une enzyme clé, appelée adénosine désaminase, dans les astrocytes, les cellules de neurones porteurs d'énergie, conduit à une accumulation toxique de molécules qui contribue à la mort de motoneurones observée dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), démontre l’étude.

L’étude « Astrocyte adenosine deaminase loss increases motor neuron toxicity in amyotrophic lateral sclerosis - La perte d’adénosine désaminase astrocyte augmente la toxicité des neurones moteurs dans la sclérose latérale amyotrophique » a été publiée dans la revue Brain.

Plusieurs gènes ont été associés à la forme héréditaire de la SLA, mais dans jusqu’à 10% des cas, la maladie est liée à une mutation appelée hexanucleotide repeat expansion (HRE) dans le gène C9orf72. Ce type de mutation est également observé chez les patients atteints de démence frontotemporale (FTD).

Des études antérieures ont démontré que des mutations du gène C9orf72 entraînent un déséquilibre dans le métabolisme des graisses (lipides) dans les motoneurones, preuve soutenant qu'un déséquilibre entre le métabolisme énergétique et lipidique pourrait être particulièrement pertinent à la SLA.

Les astrocytes, un groupe de cellules gliales en forme d'étoile (les types de cellules les plus abondants dans le système nerveux central), fournissent de l'énergie aux neurones et servent de plate-forme pour nettoyer leurs déchets.

Alors que la perte de motoneurones est essentielle au développement de la SLA, de plus en plus d'éléments suggèrent que le dysfonctionnement des astrocytes pourrait jouer un rôle dans la progression de la maladie en sécrétant des protéines toxiques ou des molécules inflammatoires qui induisent la mort des cellules nerveuses motrices.

Les chercheurs ont visé à déterminer si et comment la mutation C9orf72-HRE affectait la production d’énergie des astrocytes et la mort des neurones moteurs. Ils ont utilisé à la fois des fibroblastes (cellules de la peau) et des astrocytes dérivés de cellules progénitrices neurales induites (iNPC) de patients SLA (six positifs pour C9orf72-HRE et trois avec une SLA sporadique) et huit témoins appariés. Les métabolismes des participants ont été analysés afin d’identifier les voies métaboliques potentiellement déficientes.

L'analyse a montré que les taux d'une enzyme appelée adénosine désaminase - essentielle au métabolisme normal des cellules - étaient réduits dans les fibroblastes dans les astrocytes induits dérivés d'iNPC et dans les neurones induits de patients porteurs de la mutation C9orf72 et de SLA sporadique.

De plus, le manque d'enzyme rendait les astrocytes induits, dérivés des patients, métaboliquement anormaux (ils accumulaient des quantités toxiques d'adénosine), entraînant une perte cellulaire de 60% à 80%. Lorsque les chercheurs ont inhibé l'enzyme dans les astrocytes sains, ils ont constaté la même accumulation d'adénosine. Lors de la croissance de ces astrocytes avec des motoneurones en laboratoire, les chercheurs ont constaté une toxicité accrue des cellules motrices.

L'adénosine désaminase agit en décomposant les métabolites, appelés adénosine et désoxyadénosine, en inosine et en désoxyinosine. Les chercheurs ont constaté que l’addition d’inosine aux astrocytes - une stratégie qui contourne le besoin de l’enzyme - corrige les déséquilibres métaboliques des cellules et conduit à une survie accrue des motoneurones co-cultivés.

Ces résultats suggèrent que "la supplémentation en inosine, en combinaison avec la modulation du niveau d'adénosine désaminase pourrait représenter une approche thérapeutique bénéfique à évaluer chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique", ont communiqué les chercheurs.

Ce qui déclenche la perte d'adénosine désaminase et à quel stade cela se produit chez les patients SLA reste inconnu, mais «des recherches sont en cours dans notre laboratoire pour étudier plus en profondeur le rôle de l'ADA dans la SLA», ont-ils déclaré.

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : ALS News Today