Plusieurs approches différentes pour traiter la SLA associée à C9orf72

Ciblage C9orf72 SLA: WAVE Life Sciences fait progresser des oligonucléotides antisens (antisense oligonucleotides (ASO’s)) vers la Clinique; Pfizer et Sangamo s'associent pour une approche axée sur les doigts de zinc

Résumé : Plusieurs approches différentes pour traiter la SLA associée à C9orf72 sont en cours de développement clinique. Deux des approches, utilisant la technologie antisens, devraient faire l’objet d’essais cliniques en 2018 se basant sur une méthodologie de thérapie génique distincte, utilisant la technologie des protéines à doigts de zinc, dont les essais devraient débuter potentiellement peu de temps après.

Texte : Au cours des deux derniers mois, de nouvelles informations majeures ont été publiées sur les essais cliniques potentiels d'une certaine forme de SLA familiale. Une mutation génétique atypique dans le gène C9orf72 - connu sous le nom de répétition-expansion hexanucléotidique - serait la mutation génétique héréditaire la plus courante. Récemment, plusieurs petites et grandes entreprises de développement de médicaments ont annoncé qu'elles se concentraient sur cette forme spécifique de SLA, y compris sur le potentiel des essais cliniques avant la fin de 2018.

WAVE Life Sciences: une approche antisens

Le mois dernier, lors de la séance de clôture du plus grand rassemblement de chercheurs ALS / MND du monde entier, le Dr Robert Brown de UMass Medical School a donné un aperçu des recherches de son laboratoire caractérisant la capacité des oligonucléotides antisens (antisense oligonucleotides (ASO’s)) développés par WAVE Life Sciences pour réduire l'expression de C9orf72 au silence.

Dans le laboratoire du Dr Brown, certains ASO ont démontré leur capacité à éliminer les transcriptions de répétitions-expansions C9orf72 lors de tests sur un modèle préclinique de la SLA. Son laboratoire a également démontré qu'il y avaient des réductions de protéines de répétitions de dipeptide (dipeptide repeat proteins (DRP’s)) et de foci d'ARN, qui ont tous deux été identifiés par d'autres comme des caractéristiques biologiques de la façon dont les mutations C9orf72 peuvent être associées à la neurodégénération.

En terminant son exposé, le Dr Brown a indiqué que WAVE Life Sciences était sur le point de lancer un essai clinique de son principal candidat ASO pour la SLA médiée par le C9orf72, code WVE-3972-01, à la fin de 2018. L'ALS Therapy Development Institute (ALS TDI) continuera de surveiller l’avancement de cette étude, y compris la publication d’informations sur sa conception et son statut d’inscription. 

Il est important de noter qu'une autre société, Biogen, s'est associée à Ionis Pharmaceutical pour faire progresser les approches ASO dans les essais cliniques chez les personnes atteintes de SLA. Biogen mène actuellement un essai clinique de traitement par ASO chez les patients SLA associés à la SOD1. Il a été signalé que leur essai pourrait également commencer en 2018, mais aucun détail supplémentaire n’est connu à ce jour. Comme pour l'essai WAVE, ALS TDI publiera des informations sur l'essai Biogen / Ionis dans sa base de données.

Pfizer et Sangamo: une approche à doigts de zinc

En janvier, Pfizer a annoncé qu’elle étendrait son intensifierait avec Sangamo Therapeutics afin d’inclure la SLA. Les deux sociétés collaboreront à la recherche de facteurs de transcription protéiques à doigts de zinc (zinc finger protein transcription factors (ZFP-TF’s)) produits par Sangamo comme traitement potentiel de la SLA associée à C9orf72. Les deux sociétés se sont déjà associées précédemment pour lancer un essai clinique d’une forme d'hémophile en 2017 en utilisant une approche par vecteurs viraux de la thérapie génique mise au point par Sangamo.

Les protéines à doigts de zinc sont des facteurs de transcription pouvant réguler l'activation d'un gène cible. En d'autres termes, les ZFP-TF visent à augmenter ou à diminuer l'activité ou l'expression d'un gène. Sangamo a adapté ces protéines aux traitements éventuels et a étudié l’utilisation potentielle de sa plateforme à doigts de zinc pour traiter la SLA. En 2008, Sangamo a lancé un essai clinique de phase 2 sur un ZFP-TF appelé SB-509 chez des patients SLA. Le SB-509 a été conçu pour initier une augmentation de la production de VEGF endogène, une protéine censée soutenir la santé des neurones moteurs et des muscles. Bien que cet essai ait produit des résultats encourageants sur la fonction musculaire, aucun essai clinique supplémentaire n’a été réalisé.

Un calendrier pour un essai clinique sur l'approche par doigts de zinc visant à cibler C9orf72 n'est pas encore connu pour le moment. ALS TDI surveillera cette collaboration et publiera des informations sur tous les essais cliniques à venir dans sa base de données d'essais cliniques.

Cette collaboration entre Pfizer et Sangamo est prometteuse car elle apporte une expertise pharmaceutique supplémentaire dans la lutte mondiale contre la SLA. 

L'ALS Therapy Development Institute (ALS TDI) et C9orf72

ALS TDI a également travaillé d'arrache-pied pour mieux comprendre comment la répétition-expansion unique dans le gène C9orf72 peut conduire à la neurodégénération, y compris le rôle des DRP, la variation de l’étendue des expansions chez les patients SLA et le développement de modèles cellulaires de la SLA médiée par C9orf72. En décembre, lors du symposium international organisé conjointement par ALS TDI à Boston, des scientifiques d'ALS TDI ont présenté leurs conclusions dans quatre affiches scientifiques importantes intitulées:

- An Evaluation of how the Chemical Properties of C9orf72 Dipeptide Repeat Proteins Affect Their Visualization
- Characterization of C9orf72 Dipeptide Repeat Protein Expression and Localization in Transfected Mammalian Cells
- Detection of C9orf72 Allele Expansions in a Cohort of 277 ALS Patients and Control Subjects
- Tail Tip Fibroblast Cell Lines Generated from C9orf72 Transgenic Mice Express Proteins from RAN Translation

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : ALS TDI